帕比司他乳酸盐晶型II及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及帕比司他乳酸盐晶型II及其制备方法和用途,具体是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚‐3‐基)乙基]氨基]甲基]苯基]‐(2E)‐2‐丙烯酰胺乳酸盐晶型II及其制备方法，以及含有治疗有效量的该晶型的药物组合物和其在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用。本发明专利技术的晶型，通过将帕比司他与乳酸反应，加入晶种诱导制得。本发明专利技术的晶型，稳定性好、溶解度高。

Panobinostat lactate crystal II and its preparation and use

The present invention relates to panobinostat lactate crystal II and its preparation method and application thereof, in particular N- (2- hydroxy -3-[4-[[[2- methyl -1H- indole - 3 - amino) ethyl] amino] methyl] phenyl] - (2E) - 2 - acrylamide lactate crystal II and its preparation method and application of drugs, pharmaceutical compositions containing treatment the effective amount of the crystal and its preparation in the treatment of multiple myeloma. The crystal type of the invention, the panobinostat and lactic acid reaction, adding seeds prepared. The crystal form of the invention has good stability and high solubility.

【技术实现步骤摘要】
帕比司他乳酸盐晶型II及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种帕比司他乳酸盐的新晶型及其制备方法，更具体地说，本专利技术涉及帕比司他乳酸盐晶型II及其制备方法。
技术介绍
帕比司他乳酸盐(Panobinostatlactate，商品名为Farydak)，其化学名为：N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺乳酸盐，由诺华公司开发。2015年2月23日，美国食品和药品监管局(FDA)批准Farydak作为用于治疗多发性骨髓瘤(MM)的药物。其化学结构式如式(1)所示：MM是浆细胞恶性增殖性疾病，其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，并导致相关器官或组织损伤。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全和感染等。随着人口老龄化，MM的发病率正逐年增加，据统计，它占恶性肿瘤1％，血液肿瘤10％。欧美国家年发生率是2～5/10万，我国发病率约1/10万，主要集中在老年人，发病年龄50～70岁，中位年龄55岁，40岁以下者少见，男女比例为3:1，近20年来发病率有上升趋势，MM至今仍被认为是不能治愈的恶性血液病。帕比司他乳酸盐是一种新型、广谱组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，组蛋白去乙酰化酶与肿瘤的发生密切相关，通过催化组蛋白N-端赖氨酸残基的去乙酰化进而调控基因转录和染色体重组，此外组蛋白去乙酰化酶也可以催化非组蛋白去乙酰化。抑制HDAC可以诱导肿瘤细胞周期停止、分化及凋亡。该药能够对癌细胞施以严重的应激直至其死亡。诺华公司在专利WO2007146716中公开了帕比司他乳酸盐的晶型A、晶型HA和晶型SA等三种晶型。其中晶型A是无水晶型，其XRPD图谱中的特征峰包括：9.9、11.4、13.8、15.7、18.2、19.7、20.3、21.5、25.3、27.4和30.0(2θ角)，熔点为183-186℃，此晶型具有略微的引湿性，在120℃下失重0.2％，晶型A的XRPD图谱如图1所示；晶型HA为含水晶型，其XRPD图谱的特征峰包括5.8、8.5、9.0、11.7、13.7、14.5、15.1、17.1、17.4、17.7、18.5、20.8和21.2(2θ角)，此晶型具有略微的引湿性，在110℃下失重为0.4％，在130℃下失重为3.0％，在155℃下失重为4.4％，晶型HA的XRPD图谱如图2所示；晶型SA为甲醇溶剂化物，其XRPD图谱的特征峰包括9.9、17.2、17.7、18.1、19.5、20.5、21.4、21.7、22.5、23.6、24.6和26.1(2θ角)，此晶型在123℃下熔化并分解。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了一种帕比司他乳酸盐的新晶型，将其命名为晶型II，以及该晶型的制备方法。本专利技术帕比司他乳酸盐晶型II具有稳定性好、溶解度高的优点。一方面，本专利技术提供的帕比司他乳酸盐晶型II，其粉末X-射线衍射图谱(XRPD)在2θ±0.2°为6.2、12.4、14.9、20.1、21.9、23.7和26.5处具有特征衍射峰。优选地，本专利技术提供的帕比司他乳酸盐晶型II，其粉末X-射线衍射图谱在2θ±0.2°为6.2、12.4、14.9、16.7、20.1、21.9、23.7、25.7和26.5处具有特征的衍射峰。优选地，本专利技术提供的帕比司他乳酸盐晶型II，其粉末X-射线衍射数据基本如表1。表12θ(°)D值相对强度(％)6.214.2100.012.47.119.014.95.926.216.75.337.420.14.450.621.94.124.223.73.77.025.73.530.826.53.454.3优选地，本专利技术提供的帕比司他乳酸盐晶型I，其粉末X-射线衍射图谱基本如图4所示。进一步地，本专利技术提供的帕比司他乳酸盐晶型II为水合物晶型，通过热重分析(TGA)测定含有约3.8％的水，优选其TGA图谱基本如图5所示。另一方面，本专利技术提供了帕比司他乳酸盐晶型II的晶种的制备工艺，包括：在丙酮与水(体积比2:1)的混合溶剂中，搅拌使帕比司他丙烯酸盐与乳酸反应，至反应体系中析出含帕比司他乳酸盐的固体，过滤得到所述晶型II的晶种。优选地，所述搅拌在室温下进行。优选地，所述帕比司他丙烯酸盐通过将帕比司他与丙烯酸在丙酮中成盐制得。又一方面，本专利技术提供了帕比司他乳酸盐晶型II的制备工艺，包括：步骤1)，将帕比司他置于水和酮类溶剂的混合溶剂中，加入乳酸水溶液，加热至固体溶解；步骤2)，将步骤1)所得溶液降温，加入晶种，搅拌析晶得到晶型II。优选地，步骤1)中所述酮类溶剂为丙酮、丁酮、戊酮，更优选丙酮。优选地，步骤1)中所述混合溶剂中水的含量为20％～60％(体积含量比)，更优选20％～40％。优选地，步骤1)中所述帕比司他与乳酸的质量比为1:0.1～1，更优选1:0.3～0.5，最优选1:0.45。优选地，步骤1)中所述加热温度为40℃～60℃，更优选50℃～55℃。优选地，步骤2)中所述降温温度为-20℃～0℃，更优选-15℃～-10℃。优选地，加入晶种的量为帕比司他投料量的1‰～10％。作为本专利技术帕比司他乳酸盐晶型II的制备工艺的示例，所述制备工艺包括如下步骤：步骤1)：将帕比司他置于水和丙酮的混合溶剂中，缓慢滴加乳酸水溶液，加热至50℃，保温搅拌1小时，形成溶液；步骤2)：将溶液降温至-15℃～-10℃，加入晶种，保温搅拌12小时后过滤，真空干燥12小时得到晶型II。本专利技术的帕比司他乳酸盐晶型II具有良好的稳定性，通过影响因素试验发现晶型I样品在高温(60℃)、高湿(25℃/RH92.5％)和强光(5000Lx)条件下放置30天，未发生晶型转变和化学降解。本专利技术的帕比司他乳酸盐晶型II不仅具有良好的溶解度，而且在水中的溶解度受pH值影响很小，这对于制剂处方筛选非常有利。再一方面，本专利技术提供了帕比司他乳酸盐晶型II，在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用。帕比司他乳酸盐晶型II可制成药物组合物，同时该药物组合物可通过口服或注射液途径给药，优选口服给药途径，包括片剂、胶囊、微丸等，优选片剂。附图说明图1：专利WO2007146716中公开的帕比司他乳酸盐无水晶型A的XRPD图谱；图2：专利WO2007146716中公开的帕比司他乳酸盐水合物晶型HA的XRPD图谱；图3：专利WO2007146716中公开的帕比司他乳酸盐甲醇溶剂化物晶型SA的XRPD图谱；图4：本专利技术中的帕比司他乳酸盐晶型II的XRPD图谱；图5：本专利技术中的帕比司他乳酸盐晶型II的TGA图谱。具体实施方式实施例1：晶种制备称取帕比司他0.5g置于丙酮中，加入丙烯酸0.2g，室温下搅拌24小时，过滤，得到帕比司他丙烯酸盐。将上述得到的帕比司他丙烯酸盐置于丙酮/水(体积比为2:1)的混合溶剂中，加入0.3g乳酸，室温下搅拌3天，过滤得到帕比司他乳酸盐晶种。实施例2：制备帕比司他乳酸盐晶型II称取帕比司他50g置于含水量为30％的丙酮1000ml中搅拌，缓慢滴加125g乳酸水溶液(质量百分比18％)，加热至50℃，保温搅拌1小时，形成溶液，将溶液降温至-10℃，加入实施例1中得到的晶种100mg，保温搅拌18小时过滤，室温下真本文档来自技高网...

【技术保护点】
帕比司他乳酸盐晶型II，其特征在于，其粉末X‑射线衍射图谱在2θ±0.2°在6.2、12.4、14.9、20.1、21.9、23.7和26.5处具有特征衍射峰；优选其粉末X‑射线衍射图谱在2θ±0.2°为6.2、12.4、14.9、16.7、20.1、21.9、23.7、25.7和26.5处具有特征的衍射峰。

【技术特征摘要】
1.帕比司他乳酸盐晶型II，其特征在于，其粉末X-射线衍射图谱在2θ±0.2°在6.2、12.4、14.9、20.1、21.9、23.7和26.5处具有特征衍射峰；优选其粉末X-射线衍射图谱在2θ±0.2°为6.2、12.4、14.9、16.7、20.1、21.9、23.7、25.7和26.5处具有特征的衍射峰。2.根据权利要求1所述的帕比司他乳酸盐晶型II，其特征在于，其粉末X-射线衍射图谱基本如图4所示。3.根据权利要求1所述的帕比司他乳酸盐晶型II，其特征在于，其为水合物晶型，含有约3.8％的水。4.根据权利要求1所述的帕比司他乳酸盐晶型II，其特征在于，其TGA图谱基本如图5所示。5.权利要求1-4任一项所述的帕比司他乳酸盐晶型II的制备工艺，其特征在于，包括：步骤1)，将帕比司他置于水和酮类溶剂的混合溶剂中，加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：林青，余俊，何雷，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32