手性β-二芳基-α-氨基酸衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种手性β-二芳基-α-氨基酸衍生物及其用途。所述的β-二芳基-α-氨基酸衍生物为式Ⅰ所示化合物(具体结构参见说明书)。所述式Ⅰ所示化合物可用于制备式Ⅰa所示化合物(具体结构参见说明书)。本发明专利技术以简单易得的甘氨酸酯席夫碱和对亚甲基苯醌为起始原料，可方便快捷地得到一系列用于制备手性β-二芳基-α-氨基酸衍生物(式Ⅰa所示化合物)的关键中间体(式Ⅰ所示化合物)。本发明专利技术具有原料易得，制备条件温和，产物的收率和纯度高等优点。

Chiral beta - two aryl alpha amino acid derivatives and uses thereof

The invention relates to a chiral beta - two aryl - alpha - amino acid derivative and uses thereof. The beta - two aryl - alpha amino acid derivative is a compound shown in formula i.. The compounds shown in formula I may be used in the preparation of compounds as shown in formula I a (see the manual for specific structures). The invention uses simple Glycine Schiff base and ester of methylene quinone as the starting material, can easily be used in the preparation of a series of chiral beta two aryl alpha amino acid derivatives (type I a shown in the key intermediate compound) (formula I compound). The present invention has the advantages of easy availability of raw materials, mild preparation conditions, high yield and purity of products.

【技术实现步骤摘要】
手性β-二芳基-α-氨基酸衍生物及其用途
本专利技术涉及一种非天然α-氨基酸及其用途，具体地说，涉及一种手性β-二芳基-α-氨基酸衍生物及其在制备β位为不同芳基作为取代基的手性β-二芳基-α-氨基酸衍生物中的应用。
技术介绍
非天然α-氨基酸是多肽、蛋白质、天然产物及许多生物活性分子的重要组成单元，同时它们还被广泛地应用于手性催化剂设计和全合成领域。因此，合成光学纯的非天然α-氨基酸引起了化学家们的广泛兴趣。[文献1：a)UnnaturalAminoAcids:MethodsandProtocols(Eds.:L.Pollegioni,S.Servi),Springer,NewYork,2012；b)C.Nájera,J.M.Sansano,Chem.Rev.2007,107,4584；c)H.Vogt,S.Org.Biomol.Chem.2007,5,406；d)A.F.M.Noisier,M.A.Brimble,Chem.Rev.2014,114,8775；e)A.E.Metz,M.C.Kozlowski,J.Org.Chem.2015,80,1.]β,β-二芳基丙氨酸类化合物是一类在药物及天然产物化学中具有重要意义的结构单元。[文献2：a)D.E.Patterson,J.D.Powers,M.LeBlanc,T.Sharkey,E.Boehler,E.Irdam,M.H.Osterhout,Org.ProcessRev.Dev.2009,13,900；b)M.Nilsson,M.M.Ivarsson,J.Gottfries,Y.Xue,S.Hansson,R.Isaksson,T.Fex,J.Med.Chem.2009,52,2708；c)J.A.McCauley,S.Crane,C.Beaulieu,D.J.Bennett,C.J.Bungard,R.K.Chang,T.J.Greshock,L.Hao,K.Holloway,J.J.Manikowski,D.Mckay,C.Molinaro,O.M.Moradei,P.G.Nantermet,C.Nadeau,S.Tummanapalli,W.Shipe,S.K.Singh,V.L.Truong,V.Sivalenka,P.D.Williams,C.M.Wiscount,WO2014043019A1,2014.]。目前，关于β,β-二芳基丙氨酸类化合物的合成方法大部分集中于产物在β位含有两个相同芳基取代基的报道，而要实现含有β-立体中心的β-二芳基-α-氨基酸的高效不对称合成仍然存在着巨大挑战。近年来，已经陆续公开了一些合成β-二芳基-α-氨基酸的方法，包括苯丙氨酸衍生物的非对映选择性SN1反应、氮杂环丙烷开环、手性辅基诱导的烷基化反应、配体控制的丙氨酸衍生物的β-C-H芳基化及不对称氢化等。[文献3：a)B.V.S.Reddy,L.R.Reddy,E.J.Corey,Org.Lett.2006,8,3391；b)Y.Sui,L.Liu,J.-L.Zhao,D.Wang,Y.-J.Chen,Tetrahedron2007,63,5173；c)J.Wang,S.Zhou,D.Lin,X.Ding,H.Jiang,H.Liu,Chem.Commun.2011,47,8355；d)D.Wilcke,E.Herdtweck,T.Bach,Chem.Asian.J.2012,7,1372；e)L.D.Tran,O.Daugulis,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,5188；f)J.He,S.Li,Y.Deng,H.Fu,B.N.Laforteza,J.E.Spangler,A.Homs,J.-Q.Yu,Science2014,343,1216；g)G.Chen,T.Shigenari,P.Jain,Z.Zhang,Z.Jin,J.He,S.Li,C.Mapeli,M.M.Miller,M.A.Poss,P.M.Scola,K.-S.Y,J.-Q.Yu,J.Am.Chem.Soc.2015,137,3338；h)C.Molinaro,J.P.Scott,M.Shevlin,C.Wise,A.Ménard,A.Gibb,E.M.Junker,D.Lieberman,J.Am.Chem.Soc.2015,137,999.]。然而现有技术中存在着需要额外的保护基团、导向基团或配体、钯催化剂用量大、底物拓展范围受限或反应操作复杂等缺陷。因此本领域迫切需要一种简便、高效、高原子经济性、高非对映选择性、高对映选择性的制备非天然手性β-二芳基-α-氨基酸衍生物的方法。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于，公开一种结构新颖的β-二芳基-α-氨基酸衍生物。本专利技术所述的β-二芳基-α-氨基酸衍生物，其为式Ⅰ所示化合物：式Ⅰ中，R1和R2分别独立选自：C1～C4直链或支链烷基中一种；R3为5～6元芳环基或含氧(O)或硫(S)的芳杂环基，取代的5～6元芳环基或含O或S的芳杂环基，或萘基；且β位上两个取代基不同；其中，所述取代的5～6元芳环基或芳杂环基的取代基选自：卤素(F、Cl、Br或I)，C1～C3直链或支链烷基，C1～C3直链或支链烷氧基或苯基中一种或二种以上(含二种)。本专利技术另一个目的在于，揭示式Ⅰ所示化合物一种用途，即式Ⅰ所示化合物在制备β位为不同芳基作为取代基的手性β-二芳基-α-氨基酸衍生物中的应用(即式Ⅰ所示化合物为制备β位为不同芳基作为取代基的手性β-二芳基-α-氨基酸衍生物的关键中间体)。其中所述β位为不同芳基作为取代基的手性β-二芳基-α-氨基酸衍生物为式Ⅰa所示化合物：式Ⅰa中，R1和R3的定义如前文所述相同，R4为氢(H)或C1～C3直链或支链烷基，且β位上两个取代基不同。本专利技术提供的制备式Ⅰa所示化合物的方法，包括如下步骤：(1)在有惰性气体、含铜或银的化合物、二茂铁类配体及碱存在条件下，由式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物于有机溶剂中反应，得到式Ⅰ所示化合物(中间体)的步骤；和(2)在路易斯酸(如三氯化铝等)及碱存在条件下，由式Ⅰ所示化合物与碘甲烷反应，得到目标物(式Ⅰa所示化合物)的步骤；其中，所述含铜或银的化合物为醋酸银、醋酸铜、四氟硼酸四乙腈铜、高氯酸四乙腈铜或六氟磷酸四乙腈铜，所述二茂铁类配体为式Ⅳ所示化合物(简记为“Foxap”)：R为C1～C4直链或支链烷基，苯基或苄基(Bn)，所述碱为有机碱或无机碱，R1～R3的定义如前文所述相同，式Ⅱ所示化合物和式Ⅲ所示化合物的合成请分别参见文献：A.Pintér,G.Haberhauer,Eur.J.Org.Chem.2008,2375-2387；W.-D.Chu,L.-F.Zhang,X.Bao,X.-H.Zhao,C.Zeng,J.-Y.Du,G.-B.Zhang,F.-X.Wang,X.-Y.Ma,C.-A.Fan,Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,9229；和Richter,D.；Hampel,N.；Singer,T.；Ofial,R.A.；Mayr,H.Eur.J.Org.Chem.2009,3203。有上述技术方案可知，本专利技术以简单本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种β‑二芳基‑α‑氨基酸衍生物，其为式Ⅰ所示化合物：

【技术特征摘要】
1.一种β-二芳基-α-氨基酸衍生物，其为式Ⅰ所示化合物：式Ⅰ中，R1和R2分别独立选自：C1～C4直链或支链烷基中一种；R3为5～6元芳环基或含氧或硫的芳杂环基，取代的5～6元芳环基或含氧或硫的芳杂环基，或萘基；其中，所述取代的5～6元芳环基或芳杂环基的取代基选自：卤素，C1～C3直链或支链烷基，C1～C3直链或支链烷氧基或苯基中一种或二种以上。2.如权利要求1所述的β-二芳基-α-氨基酸衍生物，其特征在于，其中，R3为含硫或氧的5元杂芳环基，苯基，萘基，或取代的苯基或含氧或硫的5元杂芳环基；其中，所述取代的苯基或含O或S的5元杂芳环基的取代基选自：卤素，C1～C3直链或支链烷基，C1～C3直链或支链烷氧基或苯基中一种或二种以上。3.如权利要求2所述的β-二芳基-α-氨基酸衍生物，其特征在于，其中，R3为呋喃基，噻吩基，苯基，萘基，或取代的苯基或噻吩基；其中，所述取代的苯基或噻吩基的取代基选自：F，Br，C1～C3直链或支链烷氧基或苯基中一种或二种以上。4.如权利要求1～3中任意一项所述的β-二芳基-α-氨基酸衍生物在制备式Ⅰa所示化合物中的应用：式Ⅰa中，R1和R3的定义与权利要求1～3中任意一项所述的定义相同，R4为氢或C1～C3直链或支链烷基，且β位上两个取代基不同。5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，其中所述制备式Ⅰa所示...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓卫平，何福生，金京海，杨忠涛，李丛杉，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海,31