一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法技术

技术编号:15679702 阅读:100 留言:0更新日期:2017-06-23 08:41
本发明专利技术公开了一种2,4,5‑三氟苯乙酸的制备方法,包括亲核取代反应、水解反应和脱羧反应步骤,反应方程式如下,其中,R

A preparation method of 2,4,5 three fluorine acetic acid

The invention discloses a preparation method of 2,4,5 three fluorine acetic acid, including nucleophilic substitution reaction, hydrolysis and decarboxylation reaction steps, the reaction equation as follows, among them, R

【技术实现步骤摘要】
一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
本专利技术属于化学药物中间体的合成领域,更具体的说是以四氟对苯二甲酸酯为原料制备2,4,5-三氟苯乙酸的方法。技术背景西他列汀(sitagliptin)是世界上第一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,由默克公司研发生产,于2006年10月在美国批准上市。二肽基肽酶-4(DP-4或DPP-4)抑制剂的药物用于治疗糖尿病,尤其是非胰岛素依赖型(Ⅱ)糖尿病。而2,4,5-三氟苯乙酸是合成二肽基肽酶-4抑制剂的重要中间体。另外,2,4,5-三氟苯乙酸也是合成新型含氟除草剂的重要中间体。美国专利US2004/077,901和US6,870,067中报道了用2,4,5-三氟溴苯与格式试剂异丙基氯化镁反应后,再用催化剂经氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸,该条路线用到了不稳定的格氏试剂,增加了生产中的危险性,并且所用的大部分原料,特别是氧化剂高碘酸钠、催化剂三氯化钌等价格相对较高。美国专利US2004/068,141报道了用三氟溴苯在碱性条件下经氯化亚铜催化与丙二酸二乙酯进行缩合,然后水解得三氟苯乙酸,但是该路线反应条件要求高,不适合工业化大生产。中国专利CN1,749,232以1,2,4-三氟苯为原料,在多聚甲醛中加入氯化剂进行氯甲基化反应,在经过氰化试剂进行氰化反应,得2,4,5-三氟苄氰,最后在酸或碱的作用下进行水解得2,4,5-三氟苯乙酸,此方法收率较低,污染大,且所用原料包括氰化钠,存在严重的安全隐患。中国专利CN101,092,345也是以1,2,4-三氟苯为原料,在多聚甲醛与氯化剂的条件下进行氯甲基化反应,之后在四羰基钴钠催化作用下与一氧化碳作用进行羰基化反应,或者得到的氯甲基化产物再与氰化钠反应得到2,4,5-三氟苯乙腈,进一步水解得到2,4,5-三氟苯乙酸,该路线在得到氯甲基化产物后,选择了四羰基钴钠作为催化剂,提高了生产成本,气体一氧化碳或者氰化钠的使用,增加了生产中的危险隐患。
技术实现思路
本专利技术的目的是在克服现有技术中存在的问题,提供一种工艺简单、成本低、反应条件温和、产物纯度高、对环境友好的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。为解决上述技术问题,本专利技术采用了如下的技术方案:一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法,包括亲核取代反应、水解反应和脱羧反应步骤,反应方程式如下:其中,R1代表C1~C12的烷基,其中优选为C1~C4的烷基,更优选为CH3-、C2H5-;R2代表C1~C6的烷基,其中优选为C1~C4的烷基,更优选为CH3-、C2H5-;R3优选为-CN、-COOR2,其中,R2同上述定义。进一步,所述的亲核取代反应步骤具体按照如下进行:在有机溶剂中,加入无机碱类化合物和式(2)所示的亲核取代试剂,于10~50℃温度范围内,滴加式(1)所示的四氟对苯二甲酸酯,滴加完毕后升温至60~130℃,保温反应至原料反应完全,经过后处理,得到产物。更进一步,亲核取代反应步骤中,所述的有机溶剂可为非质子性极性溶剂,优选为下列之一或任意几种的组合:DMAC、DMF、THF、DMSO、DMI、HMPA、1,2-二氯乙烷、NMP、乙腈。更进一步,亲核取代反应步骤中,所述的有机溶剂与四氟对苯二甲酸酯的质量比优选为1.0~8.0:1,更优选为1.5~5.0:1。更进一步,亲核取代反应步骤中,所述的无机碱类化合物优选为下列之一或任意几种的组合:Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、KHCO3、NaHCO3、LiOH、KOH、NaOH、NaH、氟化钾。更进一步,亲核取代反应步骤中,所述的无机碱类化合物、亲核取代试剂、四氟对苯二甲酸酯物质的量之比优选为1.1~5.5:1.1~6.5:1,更优选为2.5~3.5:2.5~4.5:1。更进一步,亲核取代反应步骤中,滴加温度为10~50℃,优选为15~40℃。更进一步,亲核取代反应步骤中,反应温度为60~130℃,优选为75~120℃。另外,亲核取代反应步骤中,所述的后处理可采用如下方式:反应完毕后,降温至约50℃,过滤,滤饼用与水不相溶的有机溶剂洗涤,所得滤液用硫酸(如40%质量浓度)调制pH=5左右,然后负压回收溶剂和过量的亲核取代试剂至干,降温,加入与水不相溶的有机溶剂,用水洗涤,分层,有机相蒸干溶剂,得到粗产物。其中与水不互溶的有机溶剂,例如可以是:二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯等。所选用的有机溶剂可以单独使用,也可以两种或两种以上按任意配比混合使用。进一步,所述的水解反应步骤具体按照如下进行:将步骤(1)所得的产物加入到质量浓度为5~40%的无机碱水溶液中,升温至60~100℃下,保温反应至原料反应完毕,降温,用质量浓度为5~40%酸调节溶液的pH=1~2,所得反应液直接用于下一步反应。更进一步,水解反应步骤中,所述的无机碱溶液优选为下列物质的水溶液之一:氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙。其中无机碱的浓度为5~40%,其中优选为10~25%。更进一步,水解反应步骤中,所述的无机碱与步骤(1)所得产物的物质的量之比优选为4.2~10.0:1,更优选为4.6~6.5:1。更进一步,水解反应步骤中,所述的水解反应温度优选为85~100℃。更进一步,水解反应步骤中,所述的酸的优选为下列之一:5~36.5%盐酸、5~60%硫酸、5~40%三氟乙酸、5~47%氢溴酸。进一步,所述的脱羧反应步骤具体按照如下进行:将步骤(2)所得反应液加入到高压釜中,加热至150~250℃,待压力不再上升,降温过滤得到固体,经重结晶得到2,4,5-三氟苯乙酸。更进一步,脱羧反应步骤中,反应时间设定为收率达到最大的时间即可,具体而言,通常在10~20h,采用更高的反应温度,可以进一步缩短反应时间。更进一步,重结晶溶剂为乙酸乙酯。本专利技术推荐所述2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法,具体按照如下步骤进行:(1)在有机溶剂中,加入无机碱类化合物和式(2)所示的亲核取代试剂,于10~50℃温度范围内,滴加式(1)所示的四氟对苯二甲酸酯,滴加完毕后升温至60~130℃,保温反应至原料反应完全,经过后处理,得到产物;(2)将步骤(1)所得产物加入到5~40%质量浓度的无机碱水溶液中,升温至60-100℃下,保温反应至原料反应完毕,降温,用质量浓度为5~40%酸调节溶液的PH=1~2,所得反应液直接用于下一步反应;(3)将步骤(2)所得反应液加入到高压釜中,加热至150~250℃,待压力不再上升,降温过滤得到固体,经重结晶得到2,4,5-三氟苯乙酸。与现有技术相比,本专利技术所述技术方案,即由2,3,5,6-四氟对苯二甲酸酯为原料,在非质子极性溶剂中,在无机碱存在条件下进行亲核取代反应,经过后处理后,所得产品未经纯化,直接投入一定浓度的碱溶液中,加热至一定温度下水解。水解反应调酸后,所得产物无须进一步纯化,直接投入高压釜中升温脱羧,降温过滤得到固体,精制后即得目标产品。本专利技术所采用的技术方案,具有下列有益效果:a)产物纯度高,总收率均在85%以上;b)该专利技术提供的路线中所用的物料均为常见物质,原料成本低,且没有用到剧毒性物质,对环境友好,同时也减少了生产过程中存在的安全隐患;c)整个反应过程操作简单,而且中间本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种2,4,5‑三氟苯乙酸的制备方法,包括亲核取代反应、水解反应和脱羧反应步骤,反应方程式如下:

【技术特征摘要】
1.一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法,包括亲核取代反应、水解反应和脱羧反应步骤,反应方程式如下:其中,R1代表C1~C12的烷基;R2代表C1~C6的烷基;R3代表-CN或-COOR2,其中,R2同上述定义。2.如权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法,其特征在于:所述的亲核取代反应步骤具体按照如下进行:在有机溶剂中,加入无机碱类化合物和式(2)所示的亲核取代试剂,于10~50℃温度范围内,滴加式(1)所示的四氟对苯二甲酸酯,滴加完毕后升温至60~130℃,保温反应至原料反应完全,经过后处理,得到产物。3.如权利要求2所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法,其特征在于:亲核取代反应步骤中,所述的有机溶剂为下列之一或任意几种的组合:DMAC、DMF、THF、DMSO、DMI、HMPA、1,2-二氯乙烷、NMP、乙腈;所述的无机碱类化合物为下列之一或任意几种的组合:Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、KHCO3、NaHCO3、LiOH、KOH、NaOH、NaH、氟化钾。4.如权利要求2所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法,其特征在于:亲核取代反应步骤中,亲核取代反应步骤中,所述的无机碱类化合物、亲核取代试剂、四氟对苯二甲酸酯物质的量之比为1.1~5.5:1.1~6.5:1。5.如权利要求2所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法,其特征在于:亲核取代反应步骤中,滴加温度为15~40℃,反应温度为75~120℃。6.如权利要求1~5之一所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法,其特征在于:所述的水解反应步骤具体按照如下进行:将步骤(1)所得的产物加入到质量浓度...

【专利技术属性】
技术研发人员:杨郭明李秀珍姜辉陈侠李小慧
申请(专利权)人:福建润华化工有限公司衢州福瑞凯化工科技有限公司
类型:发明
国别省市:福建,35

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