一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统及其制备方法技术方案

本发明专利技术公开了一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统。该系统使用可生物降解的双亲性高分子材料作为药物投递系统载体。在此投递系统中，一种药物分子与此药物投递系统载体通过化学键偶联，之后按照一定比例物理包裹另一种具有不同药理特性的药物分子，形成用于在单一药物制剂下实现药物联合投递、长效缓释的纳米级载药颗粒。该药物投递系统可以在一次给药条件下靶向将药物联合输送到肿瘤微环境中，并以自发可控的方式分层次释放不同抗癌药物，最终将肿瘤长期暴露在双重抗癌药物的作用下实现肿瘤联合化疗。本发明专利技术生物利用度高，肿瘤部位药物停留时间长，毒副作用低，剂型稳定、容易保存，易于工业化扩大生产。

Tumor targeted release controllable combined drug delivery system and preparation method thereof

The invention discloses a tumor targeted release controllable combined drug delivery system. The system uses biodegradable amphiphilic polymeric materials as drug delivery systems. This delivery system, a kind of drugs and the drug delivery system of carrier through chemical bond coupling, then according to a certain proportion of the physical package another with different pharmacological properties of the drug molecules formed in a single drug to achieve nanoscale drug delivery, combined with long-term slow release of drug loaded particles. The drug delivery system can be administered once conditions will be targeted combined drug delivery to the tumor microenvironment, and controllable way of multi-level spontaneous release of different anticancer drugs, will eventually realize the long-term exposure of tumor tumor combined with chemotherapy in the double under the action of anticancer drugs. The invention has the advantages of high bioavailability, long drug retention time in tumor sites, low toxic and side effects, stable dosage forms, easy preservation, easy industrialization and expanded production.

【技术实现步骤摘要】
一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统及其制备方法
本专利技术涉及一种药物投递系统，具体为一种在单一药物制剂下同时携载两种(或两种以上)不同药理特性的抗肿瘤药物，并且从细胞级别到分子级别实现肿瘤靶向、药物分级释放的纳米级药物投递系统的制备及其应用。
技术介绍
由于遗传、环境改变、压力以及饮食结构的不合理等诸多因素，癌症已经成为阻碍人类健康的第一大杀手。据世界卫生组织(WHO)报道(GLOBOCAN项目),2012年全球有一千四百多万新增癌症病例,八百二十万人死于癌症,同时还有三千两百六十万人带癌生存。而中国每年诊断出的新增癌症病例和癌症死亡率也是呈现逐年上升的趋势。因此，肿瘤研究得到了人们的普遍关注。目前，化学药物疗法(化疗),放射疗法(放疗)以及手术治疗是癌症的主要治疗手段。即使手术治疗后，也常常需要配合进行化疗或放疗，才能达到更好的肿瘤治疗目的。化疗是最常见的癌症治疗手段，化疗主要利用化学药物抑制肿瘤细胞的生长繁殖,最终将肿瘤细胞杀死。它是一种全身的系统性癌症治疗手段，对肿瘤原发,肿瘤扩散和转移都有很好的抑制和治疗效果。与此同时,在临床化疗过程中,又存在着诸多亟待解决的问题。当前临床中使用的化疗药物普遍缺乏肿瘤选择性。施加的化疗药物作用于健康组织引起极大的毒副作用，严重影响病人生活质量和延长病人恢复周期。长期大剂量的输送抗癌药更加容易引起癌细胞的恶性变异,从而产生耐药性,给后续的治疗带来极大的困难。另外，癌症是一个复杂的系统，除了癌细胞本身之外，肿瘤部位常常分布密集的肿瘤相关血管以及其他不同种类型的细胞和肿瘤细胞外基质。它们之间的相互作用以及互补调节的特点，往往使单一成分的化疗药达不到理想的化疗效果。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有的药物不能在肿瘤部位分级可控释放的缺陷，提供一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统及其制备方法。为了解决上述技术问题，本专利技术提供了如下的技术方案：一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，该系统使用可生物降解的双亲性高分子材料作为药物投递系统载体，一种药物分子与此药物投递系统载体通过化学键偶联，之后按照一定比例物理包裹另一种具有不同药理特性的药物分子，形成用于药物联合投递的纳米级载药颗粒。优选的,所述双亲性高分子材料中的亲水相部分可以是但不限于聚乙二醇(PEG)。本专利技术中所用的聚乙二醇的数均分子量可以为1000道尔顿,2000道尔顿和5000道尔顿.聚乙二醇大分子引发剂是长链状结构,其分子一端需要有羟基基团(-OH),用于在催化剂辛酸錫(stannousoctoate)作用下进行开环聚合；其分子另一端可以是被任何保护基团保护的氨基，羟基，生物素等其他任何具有化学反应活性的基团，以便可以用来进行随后链接其他靶向分子,也可以是化学惰性的甲氧基，乙氧基等其他烷氧基或不具有化学反应的惰性基团。纳米载体表面的聚乙二醇具有非常优异的水溶性,为纳米药物载体提供包裹和保护的同时,还能够起到阻止生物体内和血液中生物大分子(例如:血清蛋白)等在纳米载体表面的吸附,继而可以增加纳米载体在血液中的循环时间,通过肿瘤的高渗透性和滞留效应(Enhancedpermeabilityandretention(EPR)effect),达到肿瘤部位被动靶向的效果。本专利技术的优选实例中所用聚乙二醇的数均分子量为2000道尔顿本专利技术中制备的聚乙二醇-聚乳酸中聚乳酸的数均分子量可以为1000道尔顿,2000道尔顿和5000道尔顿,10000道尔顿等。本专利技术所优选实例中所用的聚乳酸的数均分子量为2000道尔顿进一步的,所述聚乙二醇分子链两端修饰基团为羟基、氨基、羧基、生物素、甲氧基、乙氧基中的任一种。进一步的,所述双亲性高分子材料中的疏水部分的单体可以是但不局限于环丙交酯、不同摩尔比例(1：1-1：4)环乙交酯和环丙交酯的混合物，ω-己内酯(epsilon-caprolactone)等其他可生物降解，无毒副作用的环酯单体及其衍生物。疏水部分所合成的高分子聚合物分子量可以是但不限于1000道尔顿，2000道尔顿，5000道尔顿和10000道尔顿。进一步的,所述用于肿瘤靶向的配体分子为抗体、叶酸或含有RGD三种氨基酸序列的多肽。本专利技术提供了选择广谱抗癌药紫杉醇(paclitaxel)作为抗癌药并通过使用马来酸酐对其分子进行改性的方法.此改性方法不仅限于紫杉醇,还应包括多西紫杉醇和其他紫杉烷类药物和药物前体以及中间体及其衍生物。本专利技术中所选择的抗癌药物不限于紫杉醇以及其衍生物或其他紫杉烷类药物以及前体及中间体，还包含其他广谱抗癌药物以及其衍生物，前体及中间体，例如喜树碱(Camptothecin)及其衍生物，阿霉素(Doxorubicin)及其衍生物，长春新碱(Vincristine)及其衍生物，美登素(Maytansine)及其衍生物等等。本专利技术中所涵盖的抗癌药物不限于合成，半合成或者天然提取的化学小分子化合物及其衍生物，还包括但不限于具有生物活性和抑制肿瘤生长药理毒性的多肽类化合物以及衍生物，例如单甲基澳瑞他汀E(MonomethylauristatinE)及其衍生物等等。本专利技术所优选实例中选用紫杉醇并对其进行改性。本专利技术提供了使用化学偶联方式将改性的紫杉醇连接到聚乙二醇-聚乳酸药物载体上的方法。本专利技术提供了优化选择肿瘤血管阻断药物康普瑞丁(CombrestatisA4，CA4)配合改性的紫杉醇抗癌药物制备肿瘤靶向的可控释放联合药物投递系统的方法。本专利技术中的抗肿瘤血管阻断药物不限于康普瑞丁，还应包括奥瑞布林及其衍生物等其他一些具有新生血管阻断功能的药物。本专利技术中阐明的联合给药机理不局限于肿瘤血管阻断药，也可以是其他类型的，与肿瘤及其微环境相关的抑制剂，不同机理的抗肿瘤药物等等。本专利技术中用于肿瘤靶向的配体分子为各种靶向性抗体，如赫赛汀(Herceptin)；靶向性多肽，如RGD三种氨基酸序列的多肽；靶向性小分子，如：叶酸及其衍生物等。一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统的制备方法，将用于物理包裹的药物活性分子与药物投递系统载体按照摩尔比2～10：1溶解于有机溶剂中，加入去离子水，使油与水的体积比例为1比1～10，机械搅拌形成初乳后，将初乳放入高压匀浆机形成纳米颗粒；或将用于物理包裹的药物活性分子与药物投递系统载体共同溶解于可与水互溶的有机溶剂中，然后将其逐滴滴入去离子水中，滴加完毕后，继续搅拌4小时形成纳米颗粒；所述去离子水为处在机械搅拌下的，去离子水中添加有有机溶剂，有机溶剂与水的摩尔比为1-10：1。本专利技术的肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，可以通过静脉，皮下，动脉内，或局部给药的方式用于有此需要的实验动物或者是在临床应用中所针对的患者。聚乙二醇-聚乳酸共聚物的制备将购买的丙交酯单体从无水甲苯中重结晶两次，等到无水干燥丙交酯单体，并密封保存。蒸馏提纯购买的辛酸錫，并将提纯产物溶解于无水甲苯溶剂中配备高浓度储存液。将购买的聚乙二醇放置于真空干燥箱中干燥48小时。进行开环聚合合成时，将干燥聚乙二醇引发剂和环丙交酯单体按照预先设定摩尔比例1：100-1：500投入聚合反应管中。用冷冻真空方法进行气体交换，使聚合管中充满惰性气体氩气或者氮气。加入催化剂辛酸錫，放入140℃油浴中进行聚合反应，一段时间本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，其特征在于，该系统使用可生物降解的双亲性高分子材料作为药物投递系统载体，一种药物分子与此药物投递系统载体通过化学键偶联，之后按照一定比例物理包裹另一种具有不同药理特性的药物分子，形成用于药物联合投递的纳米级载药颗粒。

【技术特征摘要】
1.一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，其特征在于，该系统使用可生物降解的双亲性高分子材料作为药物投递系统载体，一种药物分子与此药物投递系统载体通过化学键偶联，之后按照一定比例物理包裹另一种具有不同药理特性的药物分子，形成用于药物联合投递的纳米级载药颗粒。2.如权利要求1所述的肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，其特征在于，所述双亲性高分子材料中的亲水相部分为聚乙二醇或者其衍生物。3.如权利要求2所述的肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，其特征在于，聚乙二醇的分子量为2000道尔顿～10000道尔顿。4.如权利要求2或3所述的肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，其特征在于，所述聚乙二醇分子或者其衍生物分子链两端修饰基团为羟基、氨基、羧基、生物素、甲氧基、乙氧基中的任一种或多种。5.如权利要求1所述的肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，其特征在于，所述双亲性高分子材料中的疏水部分的单体为环丙交酯、环乙交酯和ω-己内酯中的一种或几种及其衍生物。6.如权利要求5所述的肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，其特征在于，所述双亲性高分子材料中的疏水部分的单体为摩尔比为1：1～1：4环乙交酯和环丙交酯及其衍生物。7.如权利要求1所述的肿瘤靶向释放可控的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王喆，镇学初，
申请(专利权)人：王喆，镇学初，
类型：发明
国别省市：天津,12