呔嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途技术

本发明专利技术提供一种通式(I)所示的化合物、其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐和酯，其制备方法，含有该化合物的药物组合物以及所述化合物作为α5-GABA

【技术实现步骤摘要】
呔嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
:本专利技术涉及对α5-GABAA受体具有调节功能的呔嗪类衍生物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。
技术介绍
:γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，有两类GABA受体存在于自然界中，一类是GABAA受体，该类受体为配体门控离子通道超家族的成员，另一类是GABAB受体，该类受体是为G蛋白偶联受体超家族的成员。哺乳动物中的GABAA受体亚基被发现的有α1-6、β1-4、γ1-3、δ、ε、θ和ρ1-2等亚基，其中α亚基、β亚基和γ亚基对形成一个完整的功能型GABAA受体是必不可少的，而α亚基对苯二氮与GABAA受体的结合是至关重要的。含α5的GABAA受体(α5-GABAA受体)在哺乳动物大脑的GABAA受体中所占的比例小于5％，在大脑皮层中表达水平非常低，但在大脑海马组织中的GABAA受体中所占比例大于20％，其他大脑区域几乎不表达。考虑到α5-GABAA受体的在大脑海马组织中特异性分布和功能研究，包括罗氏在内的许多制药公司从事于α5-GABAA受体配体的研究，陆续有大量的化合物合成出来，特别是针对大脑海马组织的含α5亚基的GABAA受体的反向激动剂，其中α5IA和MRK-016在动物疾病模型和人体试验中显示出良好的治疗认知类疾病的效果，特别是治疗阿尔茨海默氏病。普遍认为α5亚基的GABAA受体的反向激动剂可以用来治疗认知类疾病，特别是治疗阿尔茨海默氏病。专利申请US20110224278A1披露含α5亚基的GABAA受体的反向激动剂可用于治疗多梗塞性痴呆和中风相关疾病。近十年的研究证明(Zlokovicetal.NatRevNeurosci.；12(12):723–738)在许多疾病状态下，尤其是神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病和中风等，血脑屏障被破坏，即使那些原本无法进入大脑的物质也可以发挥相应的药理作用，因此原本无法跨过血脑屏障的α5亚基的GABAA受体的反向激动剂也可用于治疗阿尔茨海默氏病和中风。2002年张旭实验室报道α5-GABAA受体也主要表达在小神经元，并且在神经切断模型中表达升高(XiaoHSetal.,Identificationofgeneexpressionprofileofdorsalrootganglionintheratperipheralaxotomymodelofneuropathicpain.”ProcNatlAcadSciUSA.2002年6月11日；99(12),专利申请CN103239720A披露α5-GABAA受体在外周神经系统表达,在神经部分损伤模型中表达升高非常明显，并且α5-GABAA受体的反向激动剂通过选择性地结合于外周神经系统的α5-GABAA受体，发挥抑制各类疼痛的作用，动物实验模型数据显示，反向激动剂的反向激动效果越强，其抑制疼痛的效果越好。检测一个化合物是否是针对包含α5亚基的GABAA受体的反向激动剂或者拮抗剂，这方面的研究工作已经做了很多，例如在国际申请专利WO92/22652和WO94/13799中，用GABAA受体的α5、β3和γ2组合来检测某一个化合物是否与该受体相结合；在进行药物筛选的过程中，通常用Goeders等(GoedersNEandKuharMJ(1985)Benzodiazepinebindinginvivowith[.sup.3H]Ro15-1788.LifeSci37:345-355)所述的方法。检测一个能与GABAA受体α5亚基结合的配体是拮抗剂、激动剂还是反向激动剂，在这一方面的研究也很多，可以参照Wafford等(WaffordKA，WhitingPJandKempJA(1993)DifferencesinaffinityandefficacyofbenzodiazepinereceptorligandsonrecombinantGABA.sub.Areceptorsubtypes.Mol.Pharmacol43:240-244)所述的方法。筛选药物是否进入血脑屏障的办法比较广泛，在文献(Jonesetal.,Pharmacokineticsandmetabolismstudieson(3-tert-butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazine,afunctionallyselectiveGABAAα5inverseagonistforcognitivedysfunction.BioorgMedChemLett.2006Feb15；16(4):872-5)中报道可以检测化合物抑制(3H)R0-15-1788(α5GABAA受体标记的特异性反向激动剂)在大脑中的结合，MRK016可以有效地抑制(3H)R0-15-1788在中枢的结合，而MRK016-M3却几乎不能显著的抑制(3H)R0-15-1788在中枢的结合。也可以通过检测药物在不同组织的方法检测，例如检测药物在大脑和血浆中的分布比例来确定药物是否可以有效进入血脑屏障。以往的研究发现使用药物或基因方法抑制或者降低α5GABAA受体介导的突出外抑制效果可以改善认知和学习能力，但同时会导致轻微焦虑样行为。(Brickley,S.G.&Mody,I.ExtrasynapticGABAAreceptors:theirfunctionintheCNSandimplicationsfordisease.Neuron73,23–34(2012).；Harris,D.etal.Selectiveinfluenceoncontextualmemory:physiochemicalpropertiesassociatedwithselectivityofbenzodiazepineligandsatGABAAreceptorscontainingthealpha5subunit.J.Med.Chem.51,3788–3803(2008).；Savic′,M.M.etal.PWZ-029,acompoundwithmoderateinverseagonistfunctionalselectivityatGABAAreceptorscontainingα5subunits,improvespassive,butnotactive,avoidancelearninginrats.BrainRes.1208,150–159(2008)；Clément,Y.etal.Gabra5-genehaplotypeblockassociatedwithbehavioralpropertiesofthefullagonistbenzodiazepinechlordiazepoxide.Behav.BrainRes.233,474–482(2012)).。研究发现恐惧和焦虑特质与Gabra5mRNA的降低相关。(Heldt,S.A.&Ressler,K.J.Training-inducedchanges本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示的化合物，其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐和酯，

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物，其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐和酯，T表示C3-7环烷基，C4-7环烯基，C6-8二环烷基，C6-10芳基，C3-7杂环烷基；Z表示含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环；所述5元杂芳环被一个或多个选自以下的取代基任选取代：羟基，卤素，-R1，-OR1，-OC(O)R1，-NR2R3，CN，氰基(C1-6)烷基-或R2；R1表示C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基(C1-6)烷基，氰基(C1-6)烷基，羟基或氨基取代的C1-6烷基，且R1任选为一、二或三氟代的；R2或R3独立地为氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基或CF3，或R2和R3与它们共同连接的氮原子一起形成4-7元杂脂肪环，该杂脂肪环含有所述氮原子和一个任选自O、N和S的其它杂原子，所述杂脂肪环任选被一个或多个R1基团任选取代；A为-NR2-；或A为含有1、2、3或4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂亚芳基且杂原子中最多有1个为氧或硫；或为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基，或所述5或6元杂亚芳基还任选地稠合于苯环或吡啶环上，所述5或6元杂亚芳基任选被Rx和/或Ry和/或Rz取代，其中Rx为卤素、-R1、-OR1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-NR2R3、-NR2C(O)R3、-OH、-CN，Ry为卤素、-R1、-OR1、-OC(O)R1、-NR2R3、-NR2C(O)R3、或CN，Rz为-R1、-OR1或-OC(O)R1，前提是当A为吡啶衍生物时，该吡啶环任选为N-氧化物形式；或A为被1、2或3个独立选自以下的基团任选取代的亚苯基：卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基；Y为-NY1Y2或-NH-NY3Y4；Y1选自：H；C1-6烷基；被1-5个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氨基，卤素，卤代-C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；Y2选自：H；C1-6烷基；被1-5个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氨基，卤素，卤代-C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷氧基，环烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；杂芳基，或被1-4个取代基取代的杂芳基，所述杂芳基的取代基独立地选自：乙酰胺基，乙酰基，乙酰基氨基，酰氨基，氨基，羧基，氰基，卤素，卤代-C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷基，羟基，羟基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；环烷基，或被1-4个取代基取代的环烷基，所述的取代基单独地选自：乙酰胺基，乙酰基，乙酰基氨基，酰氨基，氨基，羧基，氰基，卤素，卤代-C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷基，羟基，羟基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；杂环烷基，或被1-4个取代基取代的杂环烷基，所述取代基单独地选自：乙酰胺基，乙酰基，乙酰基氨基，酰氨基，氨基，羧基，氰基，卤素，卤代-C1-6烷氧基，卤代-C1-6烷基，羟基，羟基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；或者Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述杂环烷基除了含有氮原子外，还含有零个、一个或多个选自O和S的杂原子，并且所述S原子可以为其氧化物形式；Y3，Y4相互独立选自：氢、C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基、环烷基和杂环基，任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，或者其中Y3，Y4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，该杂环基任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。2.如权利要求1所述的化合物，其具有以下通式II，其中Z表示含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环，其中最多有1个杂原子为氧或硫，并且当1个杂原子为氮原子时，至少也存在1个氧或硫原子，所述5元杂芳环被一个或多个选自以下的取代基任选取代：C1-C4烷基、羟基、卤素、羟基或氨基取代的C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基；A为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂亚芳基且杂原子中最多有1个为氧或硫，或含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基或亚苯基；所述5元杂亚芳基、6元杂亚芳基和亚苯基任选地被选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基；Y为-NY1Y2或-NH-NY3Y4；Y1是H，C1-6烷基或被1-5个取代基取代的C1-6烷基；所述取代基单独地选自：氨基，羟基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-和C1-6烷基-S(O)2-；Y2选自C1-6烷基；被1-5个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基单独地选自：氨基，羟基，C1-6烷氧基，环烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-和C1-6烷基-S(O)2-；含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C5-C6杂芳基，被C1-6烷基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C5-C6杂芳基；C3-6环烷基，被1-4个取代基取代的C3-6环烷基，所述取代基单独地选自：氨基，羟基，羟基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-和C1-6烷基-S(O)2-；含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6-杂环烷基，被1-4个取代基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基，所述取代基单独地选自：氨基，羟基，羟基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基和C1-6烷基-S(O)2-；或者Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述杂环烷基除了含有氮原子外，还含有零个、一个或多个选自O和S的杂原子，并且所述S原子可以为其氧化物形式；Y3，Y4相互独立选自：氢、C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基，或者Y3和Y4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基选自哌啶基、吗啉基、二氧硫代吗啉基和一氧硫代吗啉基。3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Z表示含有2个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环，并且一个杂原子为氧或硫，另一个原子为氮；所述5元杂芳环被一个或多个选自以下的取代基任选取代：C1-6烷基或羟基C1-6烷基。4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Z表示氧杂二氮唑、呋喃基、噻吩基或异噁唑基，所述异噁唑基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：H，C1-6烷基或羟基C1-6烷基。5.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，A表示亚苯基、亚吡啶基、亚异噁唑基；任选地被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基。6.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Z表示氧杂二氮唑、呋喃基、噻吩基或异噁唑基，所述异噁唑基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：H，C1-6烷基或羟基C1-6烷基；A表示亚苯基、亚吡啶基、亚异噁唑基；任选地被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基。7.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Z表示氧杂二氮唑、呋喃基、噻吩基或异噁唑基，所述异噁唑基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：H，C1-6烷基或羟基C1-6烷基。A表示亚苯基、亚吡啶基、亚异噁唑基；任选地被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基；Y为-NY1Y2或-NH-NY3Y4；Y1是H或C1-6烷基；Y2选自C1-6烷基；被1-5个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基单独地选自：氨基，羟基，C1-6烷氧基；含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C5-C6杂芳基，被烷基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C5-C6杂芳基，C4-6环烷基，被1-4个取代基取代的C3-6环烷基，所述取代基单独地选自：羟基；含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6-杂环烷基，被1-4个取代基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基；或Y1和Y2与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、一氧代-硫代吗啉基和二氧代-硫代吗啉基；Y3和Y4相互独立选自：氢、甲基和-SO2-甲基,Y3和Y4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基,选自吗啉基、哌啶基和二氧代-硫代吗啉-基。8.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Z表示氧杂二氮唑、呋喃基、噻吩基或异噁唑基，所述异噁唑基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：H，C1-6烷基或羟基C1-6烷基；A表示亚苯基、亚吡啶基、亚异噁唑基；任选地被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基；Y为-NY1Y2或-NH-NY3Y4；Y1是H或C1-6烷基；Y2选自C1-6烷基；被1-5个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基单独地选自：羟基，C1-6烷氧基；含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C5-C6杂芳基，被烷基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C5-C6杂芳基，C4-6环烷基，被1-4个取代基取代的C3-6环烷基，所述取代基单独地选自：羟基；含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6-杂环烷基，被1-4个取代基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基；或Y1和Y2与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基和哌啶基；Y3和Y4相互独立选自：氢、甲基和SO2-甲基,Y3和Y4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基,选自吗啉-4-基、哌啶-1-基和1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。9.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Z表示氧杂二氮唑、呋喃基、噻吩基或异噁唑基，所述异噁唑基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：H，C1-6烷基或羟基C1-6烷基；A表示亚苯基、亚吡啶基、亚异噁唑基；任选地被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基；Y为-NY1Y2或-NH-NY3Y4；Y1是H或甲基；Y2选自C1-6烷基；被1-5个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基单独地选自：...

【专利技术属性】
技术研发人员：李帅，孙勇，
申请(专利权)人：上海赛默罗生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31