本发明专利技术公开了一类角环素化合物及其在制备抗肿瘤或抗菌药物中的应用。本发明专利技术从海洋放线菌‑红灰链霉菌(Streptomyces rubrogriseus)SCSIO 11594的发酵提取物中分离纯化到3个细胞毒活性或抑菌活性化合物，经结构解析，确定3个化合物为角环素类化合物，具体结构如式(Ⅱ)所示。本发明专利技术从红灰链霉菌SCSIO 11594分离到三个化合物‑化合物1‑3，其中化合物2‑3具有抗肿瘤活性，能用于制备抗肿瘤药物。化合物1‑3具有抑菌活性，能用于制备抗菌药物。因此本发明专利技术为研制新的抗肿瘤或抗菌药物提供了新的或新功能的先导化合物，对开发中国海洋药物资源具有重要的意义。
【技术实现步骤摘要】
一类角环素化合物及其在制备抗肿瘤或抗菌药物中的应用本申请是专利申请号：201510053130.6，申请日：2015年1月30日，专利技术名称：一类角环素化合物及其在制备抗肿瘤或抗菌药物中的应用的分案申请。
：本专利技术属于天然产物领域，具体涉及三个海洋来源的角环素类化合物及其在制备抗肿瘤或抗菌药物中的应用。
技术介绍
：各种恶性肿瘤、致病性细菌尤其是耐药性的侵扰，不仅严重威胁人类的生命和生活质量，而且也是社会经济发展的重要包袱。近年来，随着社会经济的发展，恶性肿瘤引起的各种癌症疾病给人们造成的伤害不但没有减轻，反而逐渐成为引起我国死亡的主要原因。同时，具有很强耐药活性的所谓“超级细菌”不断出现，使得原有的抗生素治疗显得有些跟不上时代的要求。因此，加快具有抗肿瘤、抗耐药细菌等新型药物的研发，来解决当前面对的不断出现的各种癌症和耐药细菌给人类所造成的困境，已经成为当前新药研发的紧迫任务。角环素是一类具有重要生物活性的化合物，包括具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、酶抑制等重要活性。具有芳香角环(benz[α]anthracene)基本骨架的该类化合物Tetrangomycin和tetrangulol在1965年和1966年分别被Dann和Kunstmann等人报道。在以后陆续报道的角环素化合物中，基本上是以化合物Tetrangomycin和tetrangulol为基础的衍生物，以tetrangulol为骨架的糖苷衍生物中，通常见到的为在C-8位以C-O键连接的糖苷单元，而在C-9位以C-C键连接的糖苷结构，除在1970年通过化学方法得到了aquayamycin的脱羟基衍生物dehydroxyaquayamycin外，此后该类化合物鲜有报道，直到2012年，dehydroxyaquayamycin做为一株海洋链霉菌Streptomycessp.的次级代谢产物才被Supong等报道。
技术实现思路
：本专利技术的第一个目的是提供一类具有抗肿瘤活性和抗菌活性，海洋来源的角环素化合物及其药用盐。本专利技术的角环素化合物及其药用盐，其特征在于，其结构如式(Ⅰ)所示：其中化合物1：化合物2：化合物3：本专利技术人通过对初筛具有抑菌活性的海洋放线菌-红灰链霉菌(Streptomycesrubrogriseus)SCSIO11594的发酵提取物进行分离，得到如式(Ⅰ)所示的三个角环素类化合物(化合物1-2)以及化合物3，其中化合物1和2为结构新颖的化合物。因此本专利技术的第二个目的是提供红灰链霉菌(Streptomycesrubrogriseus)SCSIO11594在制备上述化合物1、2和3中的应用。通过对化合物1、化合物2和化合物3的抗肿瘤活性评价，发现化合物2对肺癌细胞株、鼻咽癌细胞株(CNE2)、乳腺癌细胞株(MCF-7)、人肝癌细胞(HepG-2)具有显著抑制作用，其IC50值在0.25-0.56μM，比阳性对照药物顺铂的活性高出一个数量级，而对正常肝细胞HL7702的IC50值却为3.67μM，因此，该化合物做为先导药物具有较强的成药研究前景。本专利技术的第三个目的是提供化合物2，或其可药用盐，在制备抗肿瘤药物中的应用。一种抗肿瘤药物，其特征在于，包含有效量的作为活性成份的如式(Ⅰ)所示的化合物2，或其药用盐，和药学上可以接受的载体。所述的抗肿瘤药物优选为抗肺癌、鼻咽癌、乳腺癌和肝癌药物。通过对化合物1、化合物2和化合物3的抑菌活性评价，发现化合物1-3对大肠杆菌(EscherichiacoliATCC25922)，金黄色葡萄球菌(StaphyloccocusaureusATCC29213)，粪链球菌(EnterococcusfaecalisATCC29212)，藤黄微球菌(Micrococcusluteus)，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MREA)在初始浓度为64μg/mL表现出抑制活性，而化合物3对耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSEshhs-E1)具有选择性抑制活性，其MIC值为16μg/mL。本专利技术的第四个目的是提供化合物1、2或3，或其可药用盐，在制备抗菌药物中的应用。一种抗菌药物，其特征在于，包含有效量的作为活性成份的如式(Ⅰ)所示的化合物1、2或化合物3，或其药用盐，和药学上可以接受的载体。所述的抗菌药物优选为抗大肠杆菌，金黄色葡萄球菌，粪链球菌，藤黄微球菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物。进一步优选，当为化合物3时，所述的抗菌药物为抗耐甲氧西林表皮葡萄球菌的药物。本专利所涉及的3个化合物1-3中，化合物3即dehydroxyaquayamycin再次以海洋链霉菌次级代谢产物形式被分离出来，而化合物2和3是化合物1的衍生物，化合物1中以olivose和amicetose组合的糖苷单元为首次被发现。本专利技术从红灰链霉菌(Streptomycesrubrogriseus)SCSIO11594分离到三个化合物-化合物1-3，其中化合物2-3具有抗肿瘤活性，能用于制备抗肿瘤药物。化合物1-3具有抑菌活性，能用于制备抗菌药物。因此本专利技术为研制新的抗肿瘤或抗菌药物提供了新的或新功能的先导化合物，对开发中国海洋药物资源具有重要的意义。本专利技术的红灰链霉菌(Streptomycesrubrogriseus)SCSIO11594于2014年12月31日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所，其保藏编号为：CGMCCNo.10269。附图说明：图1是化合物1-2的1H-1HCOSY和部分HMBC相关信息；图2是化合物1和2的代表性NOE相关信息。具体实施方式：以下实施例是对本专利技术的进一步说明，而不是对本专利技术的限制。实施例1：其中化合物1：化合物2：化合物3：如式(Ⅰ)所示的化合物1和化合物2，以及化合物3的制备和结构鉴定一、如式(Ⅰ)所示的化合物1、化合物2或化合物3的制备1.种子培养(1)种子培养基(MAM2ab配方)：按质量分数计，包括可溶性淀粉0.5％，大豆粉0.5％，葡萄糖2％，酵母膏0.2％，蛋白胨0.2％，K2HPO40.05％，MgSO4·7H2O0.05％，NaCl0.4％，粗海盐0.3％，CaCO30.2％，余量为水，pH7.2-7.4。按照配方，将各组份全部混合配好后分装于250mL的锥形瓶中，每瓶装50mL，121℃灭菌20分钟，做为备用的种子培养基，发酵培养基与种子培养基配方相同。(2)种子的培养：将菌株红灰链霉菌(Streptomycesrubrogriseus)SCSIO11594的菌丝体或孢子接入到种子培养基(MAM2ab配方)中，以200rpm的转速、在28℃下、摇床培养36小时得种子培养液。2.放大发酵培养(1)发酵培养在无菌操作下，将培养好的种子培养液分别接种于发酵培养基(MAM2ab配方)中，每1000ml锥形瓶(含200mL发酵培养基)接种一瓶种子培养液(50mL)。然后将其置于控温摇床中，以200rpm的转速、在28℃下、摇床培养8天得发酵产物。3.提取分离将上述发酵产物，以3600rpm离心，得上清发酵液和沉淀菌丝体。发酵液用丁酮等体积萃取3次，丁酮萃取液在低于40℃减压浓缩得发酵液浸膏；菌体用丙酮反复萃取三次，丙酮萃取液本文档来自技高网...
【技术保护点】
红灰链霉菌(Streptomyces rubrogriseus)SCSIO 11594，其保藏编号为：CGMCC No.10269。
【技术特征摘要】
1.红灰链霉菌(Streptomycesrubrogriseus)SCSIO11594，其保藏编号为：CGMCCNo.10269。2.权利要求1所述的红灰链霉菌(...
【专利技术属性】
技术研发人员：鞠建华，宋永相，李洁，黄洪波，
申请(专利权)人：中国科学院南海海洋研究所，
类型：发明
国别省市：广东,44
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