一种化合物及其制备方法、制剂与应用技术

本发明专利技术公开了一种化合物及其制备方法、制剂与应用。所述的化合物的结构如下：

【技术实现步骤摘要】
一种化合物及其制备方法、制剂与应用
本专利技术属于药物制备
，具体涉及一种化合物及其制备方法、制剂与应用。
技术介绍
心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是中老年人健康的常见病，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我国每年总死亡病因的51%。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”。心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多”，即“四高一多”的特点。即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，而幸存下来的患者75%不同程度丧失劳动能力，40%重残，由此导致的家庭、医疗和经济负担已成为不可小觑的社会问题。因此研制更多疗效显著、安全的心脑血管疾病治疗药物是极为迫切的事情。在中国血栓性疾病已经成为了各种疾病中最主要至残和致死的的病因之一。这些疾病包括：急性冠脉综合征：包括不稳定心绞痛和心肌梗死，心脏猝死，外周动脉阻塞，缺血性中风，深静脉血栓(DVT)，肺动脉栓塞等。尽管目前对以上血栓性疾病的治疗手段和药物上有了长足的进步，但由于这些药物均存在不同程度的缺陷，如抗血栓作用不强或因完全阻断了机体的抗凝机制而触发内出血现象。因此临床上可以选择的治疗手段和药物仍然十分有限，急需更有效而且安全性更高的抗血栓新药来替代现有的治疗方法，以满足目前日益增长的临床需求。分子病理学研究显示体内血栓的形成过程主要有血小板聚集激活和血液凝固反应激活两大机制参与。两个机制各有不同的调节环节。阿司匹林和雷比格雷是强烈的血小板聚集抑制剂，在临床上常用于血栓防治。而肝素钠，磺达肝素和法华林则属于抗凝剂，作用于血液凝集通路，在临床上也广泛使用于各种血栓性疾病的预防与治疗。但上述两大常规抗血栓药物的一个主要副作用就是部分患者使用之后引发内出血。血小板活化和聚集在血栓的形成中发挥着重要作用，因此抗血小板治疗仍是临床上预防和治疗血栓性疾病的重要手段。血小板活化聚集形成血栓分为3个阶段：首先经血管性血友病因子(vWF)介导糖蛋白GPIb-IX复合物将血小板黏附于血管内皮下；血小板沉积并黏附于受损血管壁上，并释放出一系列诸如血栓素A2(TXA2)、二磷酸腺苷(ADP)等生理性血小板活性因子进一步激活血小板，并使得血小板膜上以GPIIb/IIIa复合物为主的众多黏附受体发生构象转变，暴露出结合位点，通过纤维蛋白原的“桥联”作用使血小板聚集，进而导致早期血栓的形成；通过血小板的释放产物，可进一步引起血管收缩，刺激白细胞，损伤内皮细胞，促进血液凝固，导致血栓形成。血小板可由一系列血浆活性因子激活和聚集，如AA、5-HT、凝血酶等。凝血和血小板聚集共同促进血栓形成。我们欲筛选出抑制血小板活化聚集的样品，减少血栓形成的途径。实验采用比浊法测定血小板聚集率，其原理是离心制备PPP和PRP，将PPP所测得的透光率视为100%，PRP的透光率视为0%。将PRP置于比色管中，加入诱导剂，在搅拌的条件下，诱导剂与血小板膜受体之间相互作用，引起血小板逐渐聚集，血浆浊度下降，透光率增加，光电池迅速将光浊度的信号转换为电讯号，血小板聚集仪自动地进行动态测量和记录，从而描绘出血小板聚集曲线。此法利用血小板聚集仪能够比较方便地获得血小板聚集情况，从而评价血小板的聚集功能。血栓可发生于循环系统的各个部位，如静脉、动脉、心腔和微循环，其是由纤维蛋白和血细胞组成的。在血栓形成过程中，血小板活化与凝血系统激活具有重要作用，两者在体内紧密联系，凝血系统激活后产生的凝血酶，是一个强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将促进凝血过程。抗栓治疗主要针对凝血系统和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。人体内凝血系统和抗凝系统处于一个动态平衡的状态，过度凝血会导致心肌梗死、脑血栓等严重疾病。血液凝固需要有内源性和外源性两条凝血途径同时参与。APTT和PT是临床凝血功能检测中最常用的两个参数。其中APTT主要用于检测机体的内源性凝血系统，其延长或缩短分别反映凝血因子II、V、VIII、X、XI和VII的血浆活性降低或增加。PT则检测机体的外源性凝血系统，其延长或缩短分别反映凝血因子I、II、V、VII和X的血浆活性降低或增加。血液凝固即液体状态血液变成固体凝胶或凝块的过程。其主要机制为凝血酶将可溶性纤维蛋白原转化为不溶性铰链状纤维蛋白丝，这是复杂的凝血级联反应中的最后一步。凝血酶主要通过两条激活通路形成：1、内源性通路：引发于因子十二(XIIa)的活化；2、外源性通路：引发于分布在血管内壁细胞表面的组织因子与因子七的结合。凝血因子Xa(FactorXa、Xa因子、FXa)，又称凝血十因子,是一种丝氨酸蛋白酶,位于血液凝集级联的上游,处在连接内源性和外源性激活途径共同通路的中心位置,它既能阻断内源性凝血亦能抑制外源性凝血的发生，是当今抗血栓药物研究的的最新靶点。研究表明在凝集通路中一个分子的Xa可以激活并产生出数百个分子的凝血酶，因此抗Xa活性是一种比抑制凝血酶更有效的阻止纤维蛋白形成的手段。已有大量的体内、体外实验证据表明Xa抑制对阻止纤维蛋白的形成比抑制凝血酶的作用要强，而且持续时间要长得多。此外Xa特异性抑制剂对凝血酶无抑制作用，因而不会影响到已经形成的凝血酶的活性，从而减少了患者使用后潜在的内出血风险。因此针对Xa抑制剂的研究已经成为当代抗血栓新药研究公认的潮流。例如2008年上市的利伐沙班、2011年上市的依杜沙斑以及2012年上市的阿哌沙班。其他新的Xa因子抑制剂如letaxaban，darexaban，eribaxabanLY517717等相继进入了不同阶段的试验。天麻素(Gastrodin)，别名4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖甙，分子式为C13H18O7，分子量为286，化学结构式为：。天麻素于兰科植物天麻的干燥根块中提取分离得到。现代药理学研究表明，天麻素具有较好的镇静和安眠作用，对神经衰弱、失眠、头痛症状有缓解作用。中药天麻可治疗痛眩晕、肢体麻木、惊痛抽搐。临床天麻素主要用于治疗椎一基底动脉供血不足、前庭神经元炎、眩晕症等症。尹述凡等人报道了围绕与天麻素具有相同碳骨架的豆腐果苷所做的一系列衍生，以及它们在镇静催眠方面的用途(陈华凤、陈华文、尹述凡等.豆腐果苷-吡唑啉衍生物的合成及镇静活性研究。有机化学.2011(02))。申请号为CN200710027503.8的中国专利同样围绕豆腐果苷进行了一系列的衍生，并保护了其在治疗老年痴呆症方面的用途。但目前围绕天麻素苷元进行结构修饰，开发具有心脑血管方面用途的药物却鲜有报道。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种化合物；第二目的在于所述的化合物的制备方法；第三目的在于提供所述的化合物的制剂；第四目的在于提供所述的化合物的应用。本专利技术的第一目的是这样实现的，所述的化合物的结构如下：其中：X为卤素，R为其他化合物残基。本专利技术的第二目的是这样实现的，是以2-氯-4羟基苯甲醛或2-溴-4羟基苯甲醛为原料与四乙酰葡萄糖三氯乙酰亚胺酯发生Schmidt反应，然后与NaBH4或DAST进行反应得到目标化合物。本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其特征在于所述的化合物的结构如下：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于所述的化合物的结构如下：其中：X为卤素，R为其他化合物残基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于X为F、Cl或Br，R为CHO、CH2OH,CHF2或CH2F。3.一种权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于是以2-氯-4羟基苯甲醛或2-溴-4羟基苯甲醛为原料与四乙酰葡萄糖三氯乙酰亚胺酯发生Schmidt反应，然后与Na...

【专利技术属性】
技术研发人员：李剑峰，坝德伟，周思雨，黄茜，杨兆祥，张建文，
申请(专利权)人：昆药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南,53