一种噻吩并[3,2-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种噻吩并[3,2‑d]嘧啶类HIV‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用。所述化合物具有式I的结构。本发明专利技术还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。本发明专利技术还提供上述化合物以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种噻吩并[3,2-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术属于有机化合物合成与医药应用
，具体涉及一种噻吩并[3,2-d]嘧啶HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
艾滋病(AcquiredImmuneDeficiencySyndrome,AIDS)目前已经成为危害人类生命健康的重大传染性疾病，其主要病原体是人免疫缺陷病毒1型(HumanImmunodeficiencyVirusType1,HIV-1)。尽管高效抗逆转录疗法(HighlyActiveAntiretroviralTherapy,HAART)的实施显著延长患者的生存时间，但是耐药问题和药物毒副作用以及长期服用药物的费用等问题，迫使研究者研发高效低毒的新型HIV-1抑制剂。HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)具有高效低毒、特异性强的优点，是HAART疗法的重要组成部分，但该类药物易产生耐药性的缺陷使该类药物迅速丧失临床效价。二芳基嘧啶(diarylpyrimidine,DAPY)类是一类典型的HIV-1NNRTIs，具有较强的抗HIV活性，对耐药突变毒株也有很好的抑制作用。但较低的水溶性和较差的透膜性导致其生物利用度低、口服剂量加大，引起毒副作用和交叉耐药等问题。例如，依曲韦林(Etravirine)需要每日多次给药，且伴随着严重的皮肤过敏反应。利匹韦林(Rilpivirne)药代性质有所提高，但仍存在抑郁、失眠、急性呼吸窘迫综合征、头痛及皮疹等毒副作用，限制了其广泛应用。因此，研发高效、广谱抗耐药以及具有良好药代动力学性质的NNRTIs是前抗艾滋病药物研究的重要领域之一。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种噻吩并[3,2-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法，本专利技术还提供上述化合物作为HIV-1逆转录酶抑制剂的活性筛选结果及其应用。本专利技术的技术方案如下：1.噻吩并[3,2-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂一种噻吩并[3,2-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有通式I所示的结构：其中，X为：O，NH或者S；Y为：CH2，CO或者SO2；R为：CH3，CN或者CH＝CHCN；Ar为：取代苯环、取代萘环、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代的苯并六元杂环。根据本专利技术优选的，Ar为苯基或4-吡啶基；或卤素，NO2，CN，NH2，CF3，NHCH3，OH，COOH，CH2OH，CO2Me，CONH2，OCH3，NHCOCH3，SO2NH2，SO2CH3取代的苯基；取代基为邻、间、对位单取代或多取代。进一步优选的，噻吩并[3,2-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂是下列化合物之一：本专利技术中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益与风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。本专利技术中所述的“前药”是指药学上可接受的衍生物，以便这些衍生物所得的生物转换产物是如式I化合物所定义的活性药物。2.噻吩并[3,2-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂的制备方法噻吩并嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂的制备方法，步骤如下：以2,4-二氯取代的噻吩并嘧啶1为初始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与取代苯酚、苯硫醇或苯胺发生亲核取代生成中间体2；然后中间体2与N-Boc-1,4-环己二胺发生布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)偶联反应生成中间体3，然后脱BOC保护得到中间体4；最后关键中间体4在N,N-二甲基甲酰胺溶液中和碳酸钾或三乙胺做缚酸剂的条件下，与各种取代氯苄、溴苄、酰氯以及磺酰氯反应生成目标产物5；合成路线如下：试剂及条件:(i)取代苯酚、苯胺或者苯基硫醇，二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温；(ii)N-Boc-4-氨基哌啶，二甲基亚砜，碳酸钾，120℃；(iii)N-Boc-4-氨基哌啶，醋酸钯，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽，碳酸铯，90℃，二氧六环；(iv)二氯甲烷，三氟乙酸，室温；(v)二甲基甲酰胺或二氯甲烷，碳酸钾或者三乙胺，室温。X、Y、R、Ar同上述通式I所示。所述的取代苯酚、苯基硫醇或者苯胺为：均三甲基苯酚，2,6-二甲基-4-氰基苯酚，2,6-二甲基-4-(E)-氰基乙烯基苯酚，均三甲基苯胺，2,6-二甲基-4-氰基苯胺，2,6-二甲基-4-(E)-氰基乙烯基苯胺，均三甲基苯基硫醇，2,6-二甲基-4-氰基苯基硫醇或2,6-二甲基-4-(E)-氰基乙烯基苯基硫醇；所述的取代氯苄、溴苄、酰氯及磺酰氯为：邻氯氯苄、间氯氯苄、对氯氯苄、邻溴溴苄、间溴溴苄、对溴溴苄、邻氟氯苄、间氟氯苄、对氟氯苄、2,4-二氟溴苄、3,4-二氟溴苄、邻氰基氯苄、间氰基氯苄、对氰基氯苄、邻硝基氯苄、间硝基氯苄、对硝基氯苄、邻甲氧基氯苄、间甲氧基氯苄、对甲氧基氯苄、对甲磺酰基溴苄、对磺酰胺基溴苄、对甲酰胺基溴苄、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯、邻氯苯甲酰氯、间氯苯甲酰氯、对氯苯甲酰氯、邻溴苯甲酰氯、间溴苯甲酰氯、对溴苯甲酰氯、邻氟苯甲酰氯、间氟苯甲酰氯、对氟苯甲酰氯、2,4-二氟苯甲酰氯、3,4-二氟苯甲酰氯、邻氰基苯甲酰氯、间氰基苯甲酰氯、对氰基苯甲酰氯、邻硝基苯甲酰氯、间硝基苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯、邻甲氧基苯甲酰氯、间甲氧基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、对甲磺酰基苯甲酰氯、对磺酰胺基苯甲酰氯、对甲酰胺基苯甲酰氯、4-(溴甲基)苯甲酰氯、邻氯苯磺酰氯、间氯苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯、邻溴苯磺酰氯、间溴苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯、邻氟苯磺酰氯、间氟苯磺酰氯、对氟苯磺酰氯、2,4-二氟苯磺酰氯、3,4-二氟苯磺酰氯、邻氰基苯磺酰氯、间氰基苯磺酰氯、对氰基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯、间硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻甲氧基苯磺酰氯、间甲氧基苯磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯、对甲磺酰基苯磺酰氯、对磺酰胺基苯磺酰氯、对甲酰胺基苯磺酰氯或者4-(溴甲基)苯磺酰氯。本专利技术所述的室温为20-30℃。3.噻吩并[3,2-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂的抗HIV-1野生株及突变株活性及应用本专利技术对按照上述方法合成的部分噻吩并嘧啶类衍生物进行了细胞水平的抗HIV-1(IIIB)，单耐药突变株K103N、Y181C、Y188L以及双耐药突变株RES056(K103N/Y181C)的活性筛选，以奈韦拉平(NVP)、依法韦伦(EFV)、依曲韦林(ETV)和齐多夫定(AZT)为阳性对照。它们的抗HIV-1活性和毒性数据分别列于表1和表2中。由表1和表2可以看出，本专利技术的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物是一系列结构新颖的非核苷类HIV-1抑制剂，绝大部分化合物表现出了比较好的抑制野生株和突变株的活性。其中，化合物DK19的活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种噻吩并[3,2‑d]嘧啶类HIV‑1逆转录酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，具有通式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种噻吩并[3,2-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，具有通式I所示的结构：其中，X为：O，NH或者S；Y为：CH2，CO或者SO2；R为：CH3，CN或者CH＝CHCN；Ar为：取代苯环、取代萘环、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代的苯并六元杂环。2.如权利要求1所述的噻吩并[3,2-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，其特征在于Ar为苯基或4-吡啶基；或卤素，NO2，CN，NH2，CF3，NHCH3，OH，COOH，CH2OH，CO2Me，CONH2，OCH3，NHCOCH3，SO2NH2，SO2CH3取代的苯基；取代基为邻、间、对位单取代或多取代。3.如权利要求2所述的噻吩并[3,2-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，其特征在于是下列化合物之一：4.如权利要求1所述的噻吩并[3,2-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂的制备方法，以2,4-二氯取代的噻吩并嘧啶1为初始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与取代苯酚、苯硫醇或苯胺发生亲核取代生成中间体2；然后中间体2与N-Boc-1,4-环己二胺发生布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)偶联反应生成中间体3，然后脱BOC保护得到中间体4；最后关键中间体4在N,N-二甲基甲酰胺溶液中和碳酸钾或三乙胺做缚酸剂的条件下，与各种取代氯苄、溴苄、酰氯以及磺酰氯反应生成目标产物5；合成路线如下：试剂及条件:(i)取代苯酚、苯胺或者苯基硫醇，二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温；(ii)N-Boc-4-氨基哌啶，二甲基亚砜，碳酸钾，120℃；(iii)N-Boc-4-氨基哌啶，醋酸钯，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽，碳酸铯，90℃，二氧六环；(iv)二氯甲烷，三氟乙酸，室温；(v)二甲基甲酰胺或二氯甲烷，碳酸钾或者三乙胺，室温；X、Y、R、Ar同权利要求1中通式I所示。5.如权利要求4...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，康东伟，展鹏，丁笑，方增军，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37