一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的合成工艺，其特征在于，该合成工艺包括：将式II所示的化合物在酸性条件下反应得到式I所示的Rucaparib中间体；

【技术实现步骤摘要】
一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的合成工艺
本专利技术涉及一种卵巢癌药物中间体的合成工艺，具体地，涉及Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成工艺。
技术介绍
近年来，统计发现，卵巢癌发病率逐年增加，已经成为威胁女性健康的一大杀手。令人遗憾的是，目前临床上仍然缺乏有效药物。Rucaparib(商品名为Rubraca)是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，由克洛维斯肿瘤公司研发。其化学名为：8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮磷酸盐，分子式为C19H18FN3O·H3PO4，CAS：459868-92-9，其结构式如下。Rucaparib是作为首个用于人类癌症疗法的PARP抑制剂，临床前研究表明，表现出了良好的生物活性，并且该药物与各种PI3K/mTOR信号通路抑制剂(如pictilisib、AZD-2014和和dactolisib)联用时显示出良好的疗效，且与dactolisib和厄洛替尼联用具有协同作用；Rucaparib与长效拓扑异构酶1抑制剂etirinotecan单抗联用提供抗肿瘤协同作用而不增加毒性。鉴于Rucaparib的重要性，药物化学家对其制备已经有了较多的研究报道。目前Rucaparib的制备方法主要通过中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮制备，而中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮制备中主要通过小分子合成吲哚然后再合环得中间体。这些方法存在反应步骤繁多，收率不高、成本较高等缺陷，并且还存在大量使用硝酸、硫酸等情况。吲哚或取代吲哚是一种成熟的工业化合物，如果考虑从吲哚基础上进行反应，生产成本必然会降低以及反应步骤也会减少，更加利于工业化生产。然而目前并没有类似或者适合于中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮制备的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有的Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成工艺存在条件苛刻、反应步骤多、反应时间过长以及收率偏低的等缺陷，提供一种反应步骤少、、收率高更加适合工业化生产的Rucaparib中间体的制备方法。为了实现上述目的，本专利技术提供一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的合成工艺，其中，该合成工艺包括：将式II所示的化合物在酸性条件下反应得到式I所示的Rucaparib中间体；在本专利技术中，专利技术人发现通过特定结构的酮肟经过Beckmann重排直接得到目标化合物，合成方法简便，收率高，效果优于现有的普通方法。优选情况下，所述合成工艺的条件包括：反应温度为40～50℃，该温度下重排速度更快，并且原料不会发生构型变化，避免出现副产物。所述酸性条件是指在酸性物质存在下进行，所述酸性物质为硫酸、多聚磷酸、五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷和苯磺酰氯中的一种或多种，所述酸性物质优选为三氯化磷或三氯氧磷；反应的溶剂为乙腈或四氢呋喃。在本专利技术中，由于式II所示的化合物酮肟的构型直接影响产物，为了使得反应向生成式II所示的化合物的方向进行，优选通过以下步骤制备：1)7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯在钯催化剂和缚酸剂存在下与1,2-二溴乙烷在乙腈中回流反应得到3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯；2)将步骤1)得到的3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯以及少量碘在绝对乙醚中镁屑搅拌至生成3-(2-乙基溴化镁)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯，将所得反应液温度调节至35～50℃搅拌反应3～5小时，反应结束，冰浴下倾入饱和氯化铵中，二氯甲烷萃取，洗涤、浓缩干燥得8-氟-环己基并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮；3)将8-氟-环己基并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮、盐酸羟胺以及醋酸铜加入到乙醇中，然后搅拌下滴入氨水调节pH至8～9，回流反应20～30分钟，趁热过滤，冷却，析晶，抽滤得式II所示的化合物。在本专利技术中，优选地，在步骤1)中，7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯与缚酸剂、1,2-二溴乙烷的摩尔用量比例可以为1：3～5：1～1.2；所述钯催化剂为四三苯基膦钯，钯催化剂用量为7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯重量的的5～10％；所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。在本专利技术中，优选情况下，在步骤2)中，所述3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯与镁屑的摩尔用量比为1：1～1.1；相对于每g3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯)，所述绝对乙醚的用量为10～30ml。步骤2)为格氏试剂的生成步骤，对于本专利技术十分关键，该步骤要求严格无水操作，所述绝对乙醚是指绝对无水乙醚，制备方法可以根据本领域常规的方法，例如将无水乙醚加钠丝干燥，然后二苯甲酮做指示剂蒸至蓝色，再蒸出使用。在本专利技术中，专利技术人发现大量溶剂的使用可以避免副产物的产生，特别是分子间反应的产物的生成，进一步优选地，相对于每g3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯)，所述绝对乙醚的用量为18～25ml。在本专利技术中，尽管酮肟的制备可以采用常规方法进行，但是由于肟构型对于反应结果的重要性，这样过不利于后续的产品的纯化，专利技术人发现通过使用醋酸铜可以提高式II所示结构的酮肟化合物生成，优选地，在步骤3)中，8-氟-环己基并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮与盐酸羟胺、醋酸铜的摩尔比为1：1.2～1.5：0.1～0.3。优选地，步骤1)和步骤2)分别独立地在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氩气或氦气。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：(1)本专利技术提供的Rucaparib中间体的合成工艺，反应步骤少，生产成本低，更适合工业化生产；(2)本专利技术提供的Rucaparib中间体的合成工艺反应时间短，生产效率高；(3)本专利技术提供的Rucaparib中间体的合成工艺，目标化合物收率高，纯度高。具体实施方式以下通过具体实施例进一步描述本专利技术，本专利技术不仅仅限于以下实施例。在本专利技术的范围内或者在不脱离本专利技术的内容、精神和范围内，对本专利技术进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本专利技术的范围之内。实施例13-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯的合成氮气保护下，将7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯19.3g(100mmol)、四三苯基膦钯0.97g、碳酸钾41.4g(300mmol)与1,2-二溴乙烷20.7g(110mmol)在150ml乙腈中回流反应2小时，监测反应结束，反应液冷却至室温，过滤，滤液水洗，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶得到3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯27.5g，收率91.7％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:2.40(t,2H)3.51(t,2H)3.64(s,3H)7.11～7.18(m,2H)7.44(m,1H)11.22(s,1H)。实施例23-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯的合成氮气保护下，将7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯38.6g(200mmol)、四三苯基膦钯3.8g(1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的合成工艺，其特征在于，该合成工艺包括：将式II所示的化合物在酸性条件下反应得到式I所示的Rucaparib中间体；

【技术特征摘要】
1.一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的合成工艺，其特征在于，该合成工艺包括：将式II所示的化合物在酸性条件下反应得到式I所示的Rucaparib中间体；2.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述合成工艺的条件包括：反应温度为40～50℃；所述酸性条件是指在酸性物质存在下进行，所述酸性物质为硫酸、多聚磷酸、五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷和苯磺酰氯中的一种或多种，所述酸性物质优选为三氯化磷或三氯氧磷；反应的溶剂为乙腈或四氢呋喃。3.如权利要求1或2所述的合成工艺，其特征在于，式II所示的化合物由以下步骤制备：1)7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯在钯催化剂和缚酸剂存在下与1,2-二溴乙烷在乙腈中回流反应得到3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯；2)将步骤1)得到的3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯以及少量碘在绝对乙醚中镁屑搅拌至生成3-(2-乙基溴化镁)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯，将所得反应液温度调节至35～50℃搅拌反应3～5小时，反应结束，冰浴下倾入饱和氯化铵中，二氯甲烷萃取，洗涤、浓缩干燥得8-氟-环己基并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮；3)将8-氟-环己基并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮、盐酸羟胺以及醋酸铜加入到乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈令浩，
申请(专利权)人：青岛辰达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37