布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，包含式I的化合物的药物组合物及其作为选择性布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂用于制备预防或治疗异种免疫性疾病、自身免疫性疾病或癌症的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
本专利技术属于医药领域，具体是涉及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、其药物组合物、其制备方法及其在制备药物中的用途。
技术介绍
B细胞受体(B-cellreceptor,BCR)信号通路在B细胞的成熟，分化和发展中起关键作用。异常的BCR介导的信号转导可引起错误调节的(deregulated)B细胞活化和/或病原性自身抗体的形成，导致多种人类疾病，包括癌症、自身免疫疾病和异种免疫性疾病，自身免疫疾病包括红斑狼疮、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病，异种免疫性疾病包括炎性疾病、哮喘等。布鲁顿酪氨酸激酶(brutontyrosinekinase,BTK)是非受体型酪氨酸激酶TEC家族的一员,在BCR信号通路的活化过程中起着关键的作用，是早期B细胞形成以及成熟B细胞激活和存活的关键调节剂(Khan等，Immunity19953:283；Ellmeier等,JExpMed2000192:1611)。Btk在调节B细胞增殖和凋亡发挥重要的作用(Islam和Smith,ImmunolRev2000178:49；Davis等，Nature2010463：88-94),因此，对Btk的抑制可用于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病(Feldhahn等,JExpMed2005201:1837)。慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocyticleukemia，CLL)是因形态成熟的淋巴细胞不能够正常凋亡，反而在淋巴组织中克隆性增殖而引发的一种慢性血液系统恶性肿瘤(李菲等，中华血液学杂志，201334(5):384)。CLL有一定的家族遗传性，属于B细胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma，NHL)中较常见的一种。套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma，MCL)是一种罕见的B细胞NHL，约占全部NHL的5％～10％，兼具恶性淋巴瘤的难治愈性及侵袭性(Novero等，ExpHematolOncol20143(1):4)。MCL不易诊断，约85％的患者确诊时已处于晚期；且易复发，是远期生存率最低的亚型淋巴瘤。目前CLL的一线治疗方案是FCR方案，即氟达拉滨(F)、环磷酰胺(C)和利妥昔单抗(R)三者联合治疗的方案，该方案有一定疗效，但无疾病进展生存率为38％，3或4级不良反应时有发生(夏奕等，中华血液杂志201334(2):182-183)。MCL常选用蒽环类或含大剂量阿糖胞苷的药物，然而对常规化疗药大多不敏感，虽然已有较多药物用于治疗，但患者的总生存期并没有明显延长(Chandran等，LeukLymphoma201253(8):1488-1493)；尽管也采用药物与单抗联合化疗的方案治疗MCL，但毒性较大，感染发生率约为14％，3～4级不良反应发生率高达87％(朱军等，中国肿瘤临床杂志201138(18):1067-1069)。因此，急待开发更有效安全的药物。由Pharmacyclics公司和杨森制药(Jassen)共同研制的依鲁替尼(Ibrutinib，商品名Imbruvica)作为口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂类首创新药，因其显著的疗效，分别于2013年11月13日和2014年2月12日批准为MCL和CLL的治疗药物。关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模式得到确认。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk-缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原蛋白诱惑的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl，ClinExpImmunol199394:459)。选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中有着明显的量效关系(Pan等，Chem.Med.Chem.20072:58-61)。目前已有几个Btk抑制剂进入关节炎的临床研究。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供新颖的、未见文献报道的可作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，所述化合物在制药中的用途以及使用本专利技术化合物预防或治疗人或哺乳动物与过度Btk活性相关疾病的方法。为解决上述技术问题，本专利技术采取的技术方案是：式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中，A选自CH或N；B环为取代或非取代的芳环或芳杂环；C环为取代或非取代的含至少一个N的芳杂环；R1选自R3或以下结构之一，R3选自取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C1-6炔基、取代或非取代的C1-6烯基、取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C1-9杂芳基、取代或非取代的C3-7环烷基或取代或非取代的C2-7杂环烷氨基；R4选自取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C1-9杂芳基、取代或非取代的C3-7环烷基；R3、R4以及与之相连的N可形成C3-7杂环氨基或C3-9杂芳环氨基；R2选自R5，C(O)-O-R5，C(O)-NHR5或C(O)-NR52，所述R5选自H、卤素、取代或非取代的C1-3烷基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C2-7杂环烷基、取代或非取代的C6-10芳基或取代或非取代的C1-9杂芳基。所述R3中的取代的C1-6烷基、取代的C1-6炔基取代的C1-6烯基、取代的C6-10芳基、取代的C1-9杂芳基、取代的C3-7环烷基或取代的C2-7杂环烷氨基中的取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-4烯基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C1-4烷基氨基、二[取代或非取代的C1-4烷基]氨基、取代或非取代的C3-7环烷氨基、取代或非取代的C3-7杂环烷氨基、取代或非取代的C1-3烷氧基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C6-10芳基或取代或非取代的C3-7杂环烷基中的一个或多个。所述R4中的取代的C1-6烷基、取代的C6-10芳基、取代的C1-9杂芳基、取代的C3-7环烷基中的取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-4烯基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C1-4烷基氨基、二[取代或非取代的C1-4烷基]氨基、取代或非取代的C3-7环烷氨基、取代或非取代的C3-7杂环烷氨基、取代或非取代的C1-3烷氧基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C6-10芳基或取代或非取代的C3-7杂环烷基中的一个或多个。所述R5中的取代的C1-3烷基、取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C2-7杂环烷基、取代的C6-10芳基或取代的C1-9杂芳基中的取代基选自卤素、羟基、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、[C1-4烷基]氨基、二[C1-4烷基]氨基、C3-7环烷氨基、C3-7杂环烷氨基、C1-3烷氧基、C3-7环烷氧基、C6-10芳基或C3-7杂环烷基中的一个或多个。所述B环为取代或非取代的芳环或芳杂环；所述芳杂环含一个或多个N原子。所述B环结构可以如下式：其中，B1选自N或C-R6；B2选自N或CR7；B3选自N或C-R8；B4本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物

【技术特征摘要】
2016.12.21 CN 20161118919731.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中，A选自CH或N；B环为取代或非取代的芳环或芳杂环；C环为取代或非取代的含至少一个N的芳杂环；R1选自R3或以下结构之一，R3选自取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C1-6炔基、取代或非取代的C1-6烯基、取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C1-9杂芳基、取代或非取代的C3-7环烷基或取代或非取代的C2-7杂环烷氨基；R4选自取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C1-9杂芳基、取代或非取代的C3-7环烷基；R3、R4以及与之相连的N可形成C3-7杂环氨基或C3-9杂芳环氨基；R2选自R5，C(O)-O-R5，C(O)-NHR5或C(O)-NR52，所述R5选自H、卤素、取代或非取代的C1-3烷基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C2-7杂环烷基、取代或非取代的C6-10芳基或取代或非取代的C1-9杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R3中的取代的C1-6烷基、取代的C1-6炔基、取代的C1-6烯基、取代的C6-10芳基、取代的C1-9杂芳基、取代的C3-7环烷基或取代的C2-7杂环烷氨基中的取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-4烯基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C1-4烷基氨基、二[取代或非取代的C1-4烷基]氨基、取代或非取代的C3-7环烷氨基、取代或非取代的C3-7杂环烷氨基、取代或非取代的C1-3烷氧基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C6-10芳基或取代或非取代的C3-7杂环烷基中的一个或多个。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R4中的取代的C1-6烷基、取代的C6-10芳基、取代的C1-9杂芳基、取代的C3-7环烷基中的取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-4烯基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C1-4烷基氨基、二[取代或非取代的C1-4烷基]氨基、取代或非取代的C3-7环烷氨基、取代或非取代的C3-7杂环烷氨基、取代或非取代的C1-3烷氧基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C6-10芳基或取代或非取代的C3-7杂环烷基中的一个或多个。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R5中的取代的C1-3烷基、取代的C3-7环烷基、取代的C6-10芳基或取代的C1-9杂芳基中的取代基选自卤素、羟基、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、[C1-4烷基]氨基、二[C1-4烷基]氨基、C3-7环烷氨基、C3-7杂环烷氨基、C1-3烷氧基、C3-7环烷氧基、C6-10芳基或C3-7杂环烷基中的一个或多个。5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述B环为单环或多环的取代或非取代的芳环或芳杂环；所述芳杂环含一个或多个N原子。6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述B环结构如下式：其中，B1选自N或C-R6；B2选自N或CR7；B3选自N或C-R8...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈荣耀，
申请(专利权)人：南京亘泰医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32