伊布替尼精制方法技术

技术编号:15626722 阅读:116 留言:0更新日期:2017-06-14 07:37
本发明专利技术涉及药物合成领域,具体涉及的是改进的伊布替尼精制方法。本发明专利技术所述的伊布替尼精制方法是将伊布替尼粗品进行柱层析分离,填充料有文献中的硅胶改为大孔吸附树脂,洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚,该精制方法收率非常高并且不降解,生产成本低,适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
伊布替尼精制方法
本专利技术涉及药物合成领域,具体涉及的是一种伊布替尼精制方法。
技术介绍
伊布替尼,化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮,是由Pharmacyclics公司和强生公司联合研制开发,2013年11月经美国食品药品管理局加速批准上市,商品名为Imbruvica,通用名为Ibrutinib。伊布替尼是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药,主要用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤(MCL)。该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基选择性地共价结合不可逆性地抑制BTK,从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。早先有分析师已预测Ibrutinib所有适应症的年销售峰值将会达到大约50亿美元,其最大销售份额可能来自慢性淋巴细胞性白血病适应症(CLL),而目前该适应症也正在等待FDA批准。现有技术中公开了多种伊布替尼的制备方法,其中CN101610676A公开了以4-苯氧基苯甲酸为起始原料,经氯化后与丙二腈缩合,再与无水肼环合得到吡唑中间体,之后与甲酰胺环合得到4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶母核,经光延反应与手性醇缩合,脱Boc保护基及丙烯酰化等步骤后得到产物,合成路线如下所示:该合成路线冗长,步骤繁多,光延反应步骤收率低(34%),总收率只有8.1%,且用到昂贵不易得的三苯基磷树脂,最后经色谱纯化才能得到伊布替尼,使得该路线工业化成本高,操作复杂。CN103121999A报道的路线以3-溴-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料,依次经铃木反应与4-苯氧基苯硼酸偶联、在碳酸铯为碱的条件下和手性醇缩合、通过三氟乙酰基保护,脱Boc保护基,丙烯酰化及脱三氟乙酰基保护等步骤后得到伊布替尼,合成路线如下所示:该合成路线冗长,其中以PdCl2(PhCN)2为催化剂的铃木反应不易重复,且催化剂用量大;碳酸铯为碱的缩合步骤需24小时,反应时间长;对氨基的保护脱保护步骤延长反应路线,降低了路线总收率,总收率为21.5%(以3-溴-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料),该工艺不适宜于进行放大生产。WO2014022390A1报道了以4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料,经碘代制备中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺,后依次经铃木反应与4-苯氧基苯硼酸偶联、经光延反应与手性醇缩合,再经盐酸脱Boc保护后成盐,最后经丙烯酰化即得伊布替尼,合成路线如下所示:该路线的铃木反应所用催化剂四三苯基膦钯用量高,相对底物的投料量为0.2当量,反应时间长达24小时;光延反应步骤时间长,收率低(38%),路线总收率只有9.3%,且需经色谱纯化,不适宜于工业化。专利WO2002080926中的伊布替尼类似物合成描述了以3-碘代-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为原料,先与3-羟基-1-叔丁氧羰基哌啶发生光延反应得到1位-哌啶取代物,后与不同的硼酸发生铃木反应得到各种不同类似物,合成路线如下所示:该路线中,以3-碘代-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为原料发生光延反应,所述碘代物原料成本高,并且光延反应步骤收率只有25%。专利WO2014/022390A1报道了伊布替尼的精制方法。该精制方法是用硅胶作为填充物料进行柱层析分离,洗脱剂是甲醇:二氯甲烷。该方法收率低,分析效果差,不适合工业化生产。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足,本专利技术用大孔吸附树脂作为填充物料进行柱层析分离,洗脱剂是乙酸乙酯与石油醚,显著提高了分离效果,提高了纯度和收率,适合工业化生产。本专利技术的技术方案概述如下:将大孔吸附树脂和有机溶剂混合均匀后加入大孔吸附树脂柱中,用压力泵压实,再把伊布替尼粗品用少量的上述有机溶剂溶解上样,用洗脱剂乙酸乙酯与石油醚洗脱,通过TLC检测,收集较纯的洗脱液,进行减压浓缩干燥得到纯的伊布替尼。质量比计,所述大孔吸附树脂:伊布替尼粗品=20~30:1。所述有机溶剂优选为二氯甲烷。所述洗脱剂还可以是乙酸乙酯与正己烷、乙酸乙酯与正戊烷、甲醇与石油醚、乙酸乙酯与二氯甲烷、乙酸乙酯与三氯甲烷、甲醇与三氯甲烷、无水乙醇与石油醚、无水乙醇与二氯甲烷、无水乙醇与三氯甲烷、甲醇与正己烷、甲醇与正庚烷。所述洗脱剂乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:100~230;优选为1:200。所述柱层析分离中柱子的径高比为1:8~10。所述柱层析分离中洗脱的流速为20~30ml/min。所述收集的洗脱液减压浓缩时温度为40~45℃。所述干燥步骤的温度为40~45℃,干燥方式为真空干燥。本工艺的优点:明显提高了分离效果,纯度达99.89以上,提高了收率,收率达80%以上,降低生产成本,适合工业化生产。具体实施方式下面结合实施具体实施例,进一步说明本专利技术。应理解,这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。经验证所述方法适用于现有技术任意制备方法所得浓缩液,使用本申请方法精制后纯度都能得到不同程度的提高。实施例中所用到的原料或试剂均市售可得;下述实施例1~6所述浓缩液由CN105985344A制备而得,若经干燥粗品纯度约85%。实施例1大孔吸附树脂柱层析向浓缩液中加入二氯甲烷溶解,上样大孔吸附树脂柱,树脂型号为HP20,树脂柱径高比1:8,流速为25ml/min,上样结束后用乙酸乙酯与石油醚比为1:200溶液冲洗树脂柱,通过TLC检测,收集较纯的洗脱液,进行减压浓缩,浓缩温度为40-45℃,收集固体,装盘,在温度为45℃条件下真空干燥12-14h,得固体,HPLC:99.92%,收率85%。实施例2大孔吸附树脂柱层析向浓缩液中加入二氯甲烷溶解,上样大孔吸附树脂柱,树脂型号为HP20,树脂柱径高比1:10,流速为30ml/min,上样结束后用乙酸乙酯与石油醚比为1:100溶液冲洗树脂柱,通过TLC检测,收集较纯的洗脱液,进行减压浓缩,浓缩温度为40-45℃,收集固体,装盘,在温度为45℃条件下真空干燥12-14h,得固体,HPLC:99.90%,收率84%。实施例3大孔吸附树脂柱层析向浓缩液中加入二氯甲烷溶解,上样大孔吸附树脂柱,树脂型号为HP20,树脂柱径高比1:10,流速为20ml/min,上样结束后用乙酸乙酯与石油醚比为1:230溶液冲洗树脂柱,通过TLC检测,收集较纯的洗脱液,进行减压浓缩,浓缩温度为40~45℃,收集固体,装盘,在温度为40℃条件下真空干燥12~14h,得固体,HPLC:99.92%,收率85%。实施例4大孔吸附树脂柱层析向浓缩液中加入二氯甲烷溶解,上样大孔吸附树脂柱,树脂型号为HP20,树脂柱径高比1:10,流速为20ml/min,上样结束后用乙酸乙酯与石油醚比为1:300溶液冲洗树脂柱,通过TLC检测,收集较纯的洗脱液,进行减压浓缩,浓缩温度为40~45℃,收集固体,装盘,在温度为45℃条件下真空干燥12~14h,得固体,HPLC:99.85%,收率83%。实施例5大孔吸附树脂柱层析向浓缩液中加入二氯甲烷溶解,上样大孔吸附树脂柱,树脂型号为HP20,树脂柱径高比1:8~10,流速为35ml/min,上样结束后用乙酸乙酯与石油醚比为1:300溶液冲洗树脂柱,通本文档来自技高网
...

【技术保护点】
一种伊布替尼精制方法,其特征在于,先将大孔吸附树脂和有机溶剂混合均匀后加入大孔吸附树脂柱中,用压力泵压实,再把伊布替尼粗品用少量的上述有机溶剂溶解上样,用洗脱剂乙酸乙酯与石油醚洗脱,检测并收集洗脱液,进行减压浓缩干燥得到纯的伊布替尼。

【技术特征摘要】
1.一种伊布替尼精制方法,其特征在于,先将大孔吸附树脂和有机溶剂混合均匀后加入大孔吸附树脂柱中,用压力泵压实,再把伊布替尼粗品用少量的上述有机溶剂溶解上样,用洗脱剂乙酸乙酯与石油醚洗脱,检测并收集洗脱液,进行减压浓缩干燥得到纯的伊布替尼。2.根据权利要求1所述的伊布替尼精制方法,其特征在于,以质量比计,所述大孔吸附树脂:伊布替尼粗品=20~30:1。3.根据权利要求1所述的伊布替尼精制方法,其特征在于,所述有机溶剂为二氯甲烷。4.根据权利要求1所述的伊布替尼精制方法,其特征在于,所述洗脱剂乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:100~230;优选为1:200。5.根据权利要求1所述的伊布替尼精制方法,其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员:张贵民张朝花翟立海
申请(专利权)人:鲁南制药集团股份有限公司
类型:发明
国别省市:山东,37

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1