一种药物组合物及其用于治疗肝硬化的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种用于预防和治疗肝病特别是肝纤维化、由肝纤维化导致的肝硬化的药物组合物，其含有咪唑并吡啶类化合物作为有效成分。所述咪唑并吡啶类化合物具有良好的胶原蛋白合成抑制作用，能够抑制肝纤维化，具有预防和治疗肝硬化的作用。

【技术实现步骤摘要】
一种药物组合物及其用于治疗肝硬化的用途
本专利技术涉及一种用于预防和治疗肝病特别是肝纤维化、由肝纤维化导致的肝硬化的药物组合物，其含有咪唑并吡啶类化合物作为有效成分。
技术介绍
随着世界科技、经济的发展，人们生活节奏的加快和生活水平的不断提高，脂肪肝、酒精肝、肝癌等肝脏疾病的发病率也随之不断上升。我国是肝病大国，在肝病患者中有一部分会转化为肝硬化或肝癌。保肝类药物成为当今世界新药研究与开发的最热门领域之一。肝细胞的损伤导致细胞坏死，坏死后肝细胞会再生，这归功于它们优秀的先天再生能力。然而，反复发生坏死和再生会触发肝纤维化，并进一步发展为肝硬化。肝纤维化由胶原蛋白，即一种纤维发生物质，在肝脏中的积累所导致。肝脏细胞由肝细胞、窦状隙内皮细胞、Kupper细胞和肝星状细胞组成，肝细胞一且受到损伤，Kupper细胞开始消灭损伤的肝细胞，并分泌细胞因子(TGF-beta，PDGF，FGF，HGF，PAF和ET-1)来增殖肝星状细胞，此时肝星状细胞分化为肌成纤维细胞。肌成纤维细胞合成胶原蛋白，所述胶原蛋白在细胞外基质中累积并导致肝纤维化。这意味着肝星状细胞的活化在肝纤维化的发展中扮演基本角色。肝硬化归因于肝纤维化，肝硬化是通过连续积累的胶原蛋白的聚合，并将积累的胶原蛋白改变为不溶性纤维发展而成的。肝硬化还能通过肝内连续的炎症所诱导，该过程伴随着肝细胞的破坏、再生和瘢疤形成。作为结果，肝尺寸减小，并且肝表面变得崎岖不平。严重的肝硬化会引起致命并发症的严重疾病，如门静脉高血压、肝细胞瘤等。本专利技术提供了一种用于预防和治疗肝病特别是肝纤维化、由肝纤维化导致的肝硬化的药物组合物，其含有咪唑并吡啶类化合物作为有效成分，所述化合物具有良好的胶原蛋白合成抑制作用，能够抑制肝纤维化，具有预防和治疗肝硬化的作用。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种用于预防和治疗肝病的药物组合物，其含有式I所示的咪唑并吡啶类化合物作为其有效成分。式I所示的咪唑并吡啶类化合物结构如下：其中：每个X各自独立地选自N和CR3，条件是至少有一个X为N；Het表示任选被取代的含1-3个选自O、N及S(O)m的杂原子的5或6元杂环；R1表示H或(C1-4)烷基；R2、R3各自独立地表示是H、卤素、羟基、氰基、硝基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、-C(O)-Rx、-S(O)2-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx表示H或(C1-4)烷基；R4表示H或(C1-4)烷基；m表示0、1或2；n表示0、1、2或3。在一个实施方案中，所述式I化合物包括具有以下结构的式II化合物：在一个实施方案中，所述式I化合物包括具有以下结构的式III化合物：在一个实施方案中，所述5或6元杂环任选被卤素、OH、氧代、(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基羰基取代。在一个实施方案中，所述5或6元杂环是具有1-3个选自O、N及S(O)m的杂原子的5或6元的饱和杂环烷基。在一个实施方案中，所述5或6元杂环是具有1-3个选自O、N及S(O)m的杂原子的5或6元的杂芳基。在一个实施方案中，所述卤素选自氟、氟、溴及碘。在一个实施方案中，所述5或6元杂环是具有1-3个选自O、N及S(O)m的杂原子的5或6元的饱和杂环烷基选自：四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，4-二噁烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉亚砜基、硫吗啉砜基、哌啶基、硫杂己环基。在一个实施方案中，所述5或6元杂环是具有1-3个选自O、N及S(O)m的杂原子的5或6元的杂芳基选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基。在一个实施方案中，所述化合物为：本专利技术范围内所提及的任何上述式I所示的咪唑并吡啶类化合物其可能存在的任何药学上可接受的盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。根据本专利技术，可由式I所示的咪唑并吡啶类化合物形成的生理上或药学上可接受的酸加成盐是指选自下列的可药用盐：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、过氯酸盐、富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、甲苯对硫酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐与苯磺酸盐。本专利技术还包括式I所示的咪唑并吡啶类化合物的所有溶剂化物、式I化合物的前药和衍生物，所述前药和衍生物在体外可能不一定显示出药理学活性，但在体内转化成药理学活性化合物。本专利技术所述的药物组合物包括式I所示的咪唑并吡啶类化合物、其可药用盐、溶剂化物、前药和衍生物，以及药学上可接受的载剂或赋形剂。术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体和稀释剂。“药学上可接受的赋形剂”是指与活性成分一同给药的、有利于活性成分的给药的惰性物质。“药学上可接受的载体或赋形剂”包括但不限于可用于人或家畜动物的任何载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述赋形剂的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等等。以纯的形式或以适宜的药物组合物形式的本专利技术化合物的给药可通过提供类似用途的药剂的任何可接受给药模式来进行。本专利技术的药物组合物可通过将本专利技术的化合物与适宜的药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制备，且可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。给予本专利技术化合物或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、鼻内、眼内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。本专利技术的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。本专利技术另一个目的为提供一种制备式I所示的咪唑并吡啶类化合物的方法，所述方法概述如下：其中X、Het、R1、R2、R3、R4、n如上文所述。本专利技术的再一个目的，在于提供式I所示的咪唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物在制备药物中的应用，所述药物用于预防和治疗肝纤维化或肝硬化。本专利技术的再一个目的是提供肝纤维化抑制剂。本专利技术的再一个目的是提供一种通过抑制肝纤维化用于预防和治疗肝硬化的药物组合物。具体实施方式在下文中更详细地描述了本专利技术以有助于对本专利技术的理解。应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本专利技术上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由专利技术人为了对本专利技术的最佳说明而限定。实施例1：1-{2-[4-(2H-1，2，3-三唑-4-基氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]嘧啶-5-基}胍(化合物1)将4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(3.8g，25mmol)、CuI(95mg，0.5mmol)和K2CO3(7.3g，52.5mmol)放入装有磁性搅拌棒的干燥压力管中，然后加入1-(2-溴嘧啶-5-基)胍(6.4g，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示的咪唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物：

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的咪唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物：其中：每个X各自独立地选自N和CR3，条件是至少有一个X为N；Het表示任选被取代的含1-3个选自O、N及S(O)m的杂原子的5或6元杂环；R1表示H或(C1-4)烷基；R2、R3各自独立地表示是H、卤素、羟基、氰基、硝基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、-C(O)-Rx、-S(O)2-Rx或-NH-C(O)-Rx，其中Rx表示H或(C1-4)烷基；R4表示H或(C1-4)烷基；m表示0、1或2；n表示0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式I化合物为式II化合物或式III化合物：3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述5或6元杂环任选被卤素、OH、氧代、(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔江河，安宁，张宇，战海艳，姚冬杰，梁爽，
申请(专利权)人：牡丹江医学院，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23