一种一锅法合成1‑(喹啉‑2‑基)‑9H‑β‑咔啉‑3‑甲酸酯类衍生物的方法技术

本发明专利技术提供一种一锅法合成1‑(喹啉‑2‑基)‑9H‑β‑咔啉‑3‑甲酸酯类衍生物的方法，属于有机合成领域。其中，以色氨酸酯盐衍生物为起始原料，经过Pictet‑Spengler反应、脱氢芳构化反应，一锅法合成得到1‑(喹啉‑2‑基)‑9H‑β‑咔啉‑3‑甲酸酯类衍生物。本发明专利技术优点在于：“一锅法”操作，将缩合、成环、芳构化反应合为一步反应，减少了单元操作；醇作溶剂、反应条件温和；合成时间短，直接析出固体，易于纯化；操作简单，易于放大，特别适合工业化生产；适用范围广泛，成本低。

【技术实现步骤摘要】
一种一锅法合成1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯类衍生物的方法
本专利技术提供了一种1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯类衍生物的合成方法，具体是涉及一锅法合成1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯类衍生物的方法，属于有机合成

技术介绍
β-咔啉是一个吡啶并吲哚的平面三环结构，是一类具有重要生物学意义的平面三环生物碱家族。β-咔啉生物碱是一大类天然来源且具有广谱生物化学和药理学活性的生物碱，具有抗焦虑、抗抑郁、抗痉挛、抗惊厥、镇静、止痛等神经药理学活性；以及抗肿瘤、抗疟疾、抗寄生虫、抗艾滋病等其他药理学活性。因此，β-咔啉生物碱的合成方法一直备受化学合成工作者的关注。目前已经有许多合成β-咔啉生物碱方法，例如用芳基亚胺与炔烃偶联环化一步法合成β-咔啉的方法，用苯乙炔基与氰基甲酸醋在过渡金属催化下发生[2+2+2]环加成生成β-咔啉的方法，以及利用Pd催化的Buchwald-Hartwig偶联和分子内的Heck反应的两步合成β-咔啉的方法等。以上反应较为新颖，但是由于原料较难以制备、需使用贵重金属催化剂和配体等原因，并未得到人们的广泛运用。迄今为止，无论天然产物的合成还是药物化学领域的合成主要采用的合成方法还是首先通过Pictet-Spengler反应生成1,2,3,4-四氢β-咔啉，然后采用氧化或脱氢的方法得到完全芳香性β-咔啉系列化合物。将1,2,3,4-四氢β-咔啉氧化生成芳香性的异β-咔啉方法文献报道很多。主要方法有：硫粉氧化、DDQ氧化、KMnO4氧化、MnO2氧化、高价碘氧化、SeO2氧化、Pd/C脱氢、微波催化固相反应等。但这些氧化或者脱氢合成方法存在反应条件苛刻、使用过量的氧化剂、后处理困难、不利于环境保护以及难以放大规模等不足。因此，我们专利技术了一种“一锅法”制备1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯类衍生物的方法，在醇作溶剂下，一锅法回流可直接得到芳香性的β-咔啉。该一锅法避免了多步反应，不直接使用催化剂，也不需要加氧化剂或者脱氢剂芳构化的过程，可直接析出固体产物，安全性高、操作简单、条件温和、成本低，在医药、化工有较好的应用前景，易于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是：提供一种一锅法合成1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯类衍生物方法，避免了现有新颖方法的原料较难以制备、需使用贵重金属催化剂和配体等，以及避免传统方法中的多步反应，且需要使用催化剂、氧化剂或脱氢剂。提高了反应收率、降低了成本、安全性更高、操作简单。本专利技术的目的在于提供一锅法合成1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯类衍生物，其具有如下式一结构：R1为H、CH3、OCH3中的任意一种，R2～R8为H、CH3、OCH3、OH、F、Cl、Br中的任意一种，R9为CH3、C2H5、Bn中的任意一种。本专利技术的另一目的在于提供一种一锅法合成1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯类衍生物的制备方法，包括如下步骤：在二口圆底烧瓶中，先加入色氨酸酯盐衍生物和醇溶剂；加热搅拌溶解；逐滴加入2-醛基喹啉衍生物的醇溶液，回流；减压浓缩部分溶剂；冷却静置，大量固体析出；抽滤，滤饼用冰的醇溶剂洗涤；干燥，得淡黄或白色固体1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯类衍生物，具体反应方程式如下：其中，所述反应醇溶剂可以为甲醇、乙醇、丙醇(包括正丙醇和异丙醇)、丁醇(包括正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇)中的任一种或者几种的任意混合溶剂。所述的R1为H、CH3、OCH3中的任意一种，R2～R8为H、CH3、OCH3、OH、F、Cl、Br中的任意一种，R9为CH3、C2H5、Bn中的任意一种。本合成方法中，加入色氨酸酯盐衍生物和醇溶剂，加热搅拌温度为40～100℃，搅拌时间为10～60min，搅拌至全部溶解或部分溶解。本合成方法中，反应温度为回流温度，最好控制在60～120℃，反应时间为3～10h，可通过TLC检测反应进程，体系由黄色-墨绿-黑色-红褐色。本合成方法中，色氨酸酯盐衍生物、2-醛基喹啉衍生物的摩尔比为1：(0.5～2.0)，最优选择1：(1.1～1.5)。本合成方法中，纯化方法为：减压浓缩蒸除部分溶剂，在-10～10℃下冷却静置1～4h，有大量固体析出，抽滤，滤饼用冰的醇溶剂洗涤2～6次，得(淡黄)白色固体，干燥。本专利技术一种一锅法合成1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯类衍生物的方法的优点在于：“一锅法”操作，将缩合、成环、芳构化反应合为一步反应，减少了单元操作；醇作溶剂，反应条件温和；合成时间短，直接析出固体，易于纯化；合成工艺操作简单，易于放大，特别适合工业化生产；适用范围广泛，成本低。附图说明图1为实施例1所制备3-甲酸甲酯-1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉的核磁氢谱图。图2为实施例1所制备3-甲酸甲酯-1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉的电喷雾质谱图。具体实施方式实施例1向50mL二口瓶中，加入L-色氨酸甲酯盐酸盐(1.02g，4mmol)和20mL无水甲醇，升温至50℃搅拌10min，逐滴加入15mL无水甲醇溶解的2-喹啉甲醛(0.94g，6mmol)溶液，升温，体系由黄色-墨绿-黑色-红褐色，65℃下反应4h。减压浓缩约至原体积的1/3，冷却至4℃，静置1h，有大量固体析出，抽滤，滤饼用冰的无水甲醇洗涤3次，真空干燥得白色粉末状产物3-甲酸甲酯-1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉0.40g，收率：28.22％。m.p.220～221℃(文献值：202～204℃)。ESI-MS(m/z):354.1767[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3),δ:11.92(s,1H),9.02(d,J＝8.7Hz,1H),8.95(s,1H),8.36(d,J＝8.7Hz,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.86～7.77(m,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.69～7.55(m,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),4.11(s,3H).实施例2向50mL二口瓶中，加入L-色氨酸甲酯盐酸盐(1.02g，4mmol)和20mL无水乙醇，升温至50℃搅拌10min，逐滴加入15mL无水乙醇溶解的2-喹啉甲醛(0.94g，6mmol)溶液，升温，体系由黄色-墨绿-黑色-红褐色，78℃下反应4h。减压浓缩约至原体积的1/3，冷却至4℃，静置1h，有大量固体析出，抽滤，滤饼用冰的无水乙醇洗涤3次，真空干燥得白色粉末状产物3-甲酸甲酯-1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉0.46g，收率：32.45％。实施例3向50mL二口瓶中，加入L-色氨酸甲酯盐酸盐(1.02g，4mmol)和20mL无水异丙醇，升温至50℃搅拌20min，逐滴加入15mL无水异丙醇溶解的2-喹啉甲醛(0.94g，6mmol)溶液，升温，体系由黄色-墨绿-黑色-红褐色，82℃下反应4h。减压浓缩约至原体积的1/3，冷却至4℃，静置1h，有大量固体析出，抽滤，滤饼用冰的无水乙醇洗涤3次，真空干燥得白色粉末状产物3-甲酸甲酯-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1‑(喹啉‑2‑基)‑9H‑β‑咔啉‑3‑甲酸酯类衍生物，其具有如下式一结构：

【技术特征摘要】
1.1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯类衍生物，其具有如下式一结构：2.权利要求1所述的1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯类衍生物，特征在于，式一，R1为H、CH3、OCH3中的任意一种，R2～R8为H、CH3、OCH3、OH、F、Cl、Br中的任意一种，R9为CH3、C2H5、Bn中的任意一种。3.权利要求1所述的1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯类衍生物的合成方法，其特征在于：在容器中，先加入色氨酸酯盐衍生物和醇溶剂；加热搅拌溶解；逐滴加入2-醛基喹啉衍生物的醇溶液，回流；减压浓缩部分溶剂；冷却静置，大量固体析出；抽滤，滤饼用冰的醇溶剂洗涤；干燥，得淡黄或白色固体1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯类衍生物，具体反应方程式如下：4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：但飞君，刘璐璐，孙铭皓，郑星星，鲁茜，
申请(专利权)人：三峡大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42