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铜催化制备2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的方法技术

技术编号:15626701 阅读:435 留言:0更新日期:2017-06-14 07:35
本发明专利技术涉及一种铜催化制备2‑甲基咪唑并[1,2‑a]吡啶类化合物的方法,即在铜盐、吡啶双噁唑啉配体和有机碱的条件下,将2‑氨基吡啶类化合物与端炔丙醇类化合物在有机溶剂中反应1‑12 h一步合成2‑甲基咪唑并[1,2‑a]吡啶类化合物。该方法具有原料、催化剂廉价易得,操作简单,条件温和,常温反应无需加热,产品质量稳定,纯度高,底物适应性好,经济高效等特点。本发明专利技术在具有生理活性的咪唑并[1,2‑a]吡啶类化合物,以及具有这类结构的天然产物的合成中有很大的应用潜力。

【技术实现步骤摘要】
铜催化制备2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的方法
本专利技术涉及一种2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的制备方法。特别是一种采用铜催化制备2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的方法。
技术介绍
咪唑并吡啶类化合物是一类具有重要应用价值的含氮稠杂环化合物,广泛存在于具有重要生物活性的药物分子和天然产物中,一直以来都是有机化学和药物化学领域的研究热点。其中咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物是最重要的一类之一,这类化合物显示出广泛的生理活性,例如抗真菌、抗肿瘤、抗病毒、抗微生物、解热、镇痛、抑制β-淀粉体形成、做为GABA受体及苯并二氮卓受体激动剂、强心等。目前合成咪唑并[1,2-a]吡啶骨架类化合物的方法,主要有以下这些:2-氨基吡啶和α-卤代羰基类化合物反应、2-氨基吡啶和α-重氮羰基化合物反应、2-氨基吡啶和α-取代酮化合物反应、2-氨基吡啶和炔烃的反应、2-氨基吡啶和溴代苯乙炔的反应、2-氨基吡啶与亚胺的反应、2-氨基吡啶与硝基烯烃的反应等。尽管这些方法都能制备咪唑并[1,2-a]吡啶类产物,但其原料通常比较复杂,操作繁琐,要求反应温度高,反应时间长,底物适应性不好。因此设计和开发反应条件简单温和的合成新方法,有很大潜在应用的价值。
技术实现思路
本专利技术提供一种铜催化制备2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的方法。为达到上述目的,本专利技术所采用的如下合成反应式:上述反应式中根据上述反应机理,本专利技术采用如下技术方案:一种铜催化制备2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的方法,其特征在于:在惰性气体保护下,将铜盐和双噁唑啉配体溶于有机溶剂,搅拌混合均匀,再加入端炔丙醇类化合物,搅拌混合均匀,再加入2-氨基吡啶类化合物和有机碱,室温反应1~12小时,然后分离纯化得到2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物,其结构式为:其中R1为氢、4-甲基、5-甲基、5-甲氧基、4-氯、5-氯、3-溴或3-三氟甲基,R2为氢、4-氯、4-三氟甲基、4-甲氧基、3-甲氧基甲氧基或4-苄氧基;所述的吡啶双噁唑啉配体结构式为:其中,R为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、苯基或苄基;所述的端炔丙醇类化合物的结构式为:其中R3为乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基;所述的2-氨基吡啶类化合物的结构式为:其中R1为;氢、4-甲基、5-甲基、5-甲氧基、4-氯、5-氯、3-溴或3-三氟甲基,所述的2-氨基吡啶类化合物、端炔丙醇类化合物、铜盐、双噁唑啉配体、有机碱的摩尔比为1:(1~2):(0.01~0.1):(0.012~0.12):(2~4)。上述的铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、四乙腈高氯酸亚酮、四乙腈四氟化硼亚铜、四乙腈六氟化磷亚铜、醋酸铜、三氟磺酸铜或乙酰丙酮铜。上述的有机碱为三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三正丁胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶。上述的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺。本专利技术的合成方法具有原料廉价易得,反应条件温和,底物适应性好,操作简单,且产品质量稳定,纯度高等特点。本专利技术在具有生理活性的咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物,以及具有这类结构的天然产物的合成中有很大的应用价值。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术作进一步的描述,可以使本专业技术人员更全面的理解本专利技术,但这些描述并不以任何方式限制本专利技术。本专利技术所使用的原料均为已知化合物,可由市场途径获得,或者采用本领域已报道的方法合成。实施例1在反应管中,加入乙酰丙酮铜(0.05mmol)和2,6-双(噁唑啉-2-基)吡啶配体(0.06mmol),体系置换为氮气保护,加入6ml甲醇,搅拌15分钟,再加入1-苯基丙-2-炔基乙酯(1.2mmol)搅拌15分钟,再把2-氨基吡啶(1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2mmol)溶于3ml甲醇一起加入体系,常温反应6h;加入10ml水,乙酸乙酯(2×10mL)萃取,饱和食盐水(10mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干,柱层析分离得到产物2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。实施例2~16实施例2~16中除了使用的2-氨基吡啶和(或)端炔丙醇类化合物不同外,其它反应条件相同,具体反应条件为:在反应管中,加入乙酰丙酮铜(0.05mmol)和2,6-双(噁唑啉-2-基)吡啶配体(0.06mmol),体系置换为氮气保护,加入6ml甲醇,搅拌15分钟,再加入端炔丙醇类化合物(1.2mmol)搅拌15分钟,再把2-氨基吡啶类化合物(1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2mmol)溶于3ml甲醇一起加入体系,常温反应6h;加入10ml水,乙酸乙酯(2×10mL)萃取,饱和食盐水(10mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干,柱层析分离得到产物2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。所有实施例所使用的端炔丙醇类化合物、2-氨基吡啶类化合物和产物,以及分离产率如表1所示:表1.铜催化制备2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物续表1.铜催化制备2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物所有实施例所得到的2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物均通过核磁共振图谱确认结构,具体如下:实施例1产物核磁共振谱图数据:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.09–8.07(m,1H),7.56–7.50(m,3H),7.45–7.39(m,3H),7.15–7.11(m,1H),6.71–6.68(m,1H),2.47(s,3H).实施例2产物核磁共振谱图数据:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.95(d,J=7.0Hz,1H),7.50–7.47(m,2H),7.42–7.35(m,3H),7.28(s,1H),6.51(dd,J=7.0,1.6Hz,1H),2.43(s,3H),2.36(d,J=0.6Hz,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ145.0,140.6,135.0,129.7,129.3,129.1,127.8,122.3,120.8,115.4,114.4,21.2,13.9.实施例3产物核磁共振谱图数据:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.56–7.51(m,3H),7.48–7.42(m,3H),7.02(dd,J=9.1,1.6Hz,1H),2.47(s,3H),2.27(d,J=0.9Hz,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ143.4,140.4,129.6,129.5,129.1,128.0,127.4,121.6,121.2,120.7,116.2,18.3,13.7.实施例4产物核磁共振谱图数据:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.61(d,J=2.3Hz,1H),7.54–7.51(m,2H),7.46–7.39(m,4H),6.93(dd,J=9.7,2.4Hz,1H),3.70(s,3H),2.43(s,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ149.0,141.6,141.0,129.8,129.3,129.2,128.1,122.3,118.9,117.1,105.3,56.2,14.0.实施例5产物核磁共振谱图数据:1HNMR(50本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种铜催化制备2‑甲基咪唑并[1,2‑a]吡啶类化合物的方法,其特征在于:在惰性气体保护下,将铜盐和双噁唑啉配体溶于有机溶剂,搅拌混合均匀,再加入端炔丙醇类化合物,搅拌混合均匀,再加入2‑氨基吡啶类化合物和有机碱,室温反应1~12小时,然后分离纯化得到2‑甲基咪唑并[1,2‑a]吡啶类化合物,其结构式为:

【技术特征摘要】
2016.06.25 CN 20161046934501.一种铜催化制备2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的方法,其特征在于:在惰性气体保护下,将铜盐和双噁唑啉配体溶于有机溶剂,搅拌混合均匀,再加入端炔丙醇类化合物,搅拌混合均匀,再加入2-氨基吡啶类化合物和有机碱,室温反应1~12小时,然后分离纯化得到2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物,其结构式为:其中R1为氢、4-甲基、5-甲基、5-甲氧基、4-氯、5-氯、3-溴或3-三氟甲基,R2为氢、4-氯、4-三氟甲基、4-甲氧基、3-甲氧基甲氧基或4-苄氧基;所述的吡啶双噁唑啉配体结构式为:其中,R为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、苯基或苄基;所述的端炔丙醇类化合物的结构式为:其中R3为乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、叔...

【专利技术属性】
技术研发人员:程沧吴小余
申请(专利权)人:上海大学
类型:发明
国别省市:上海,31

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