甲酰胺化合物及其盐形式和用途制造技术

技术编号:15626689 阅读:191 留言:0更新日期:2017-06-14 07:35
本发明专利技术涉及(2S,3R)‑N‑(2‑((3‑吡啶基)甲基)‑1‑氮杂双环[2.2.2]辛‑3‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺、其新的盐形式、其制备方法、新的中间体和治疗多种病况和障碍的方法,所述病况和障碍包括与中枢神经系统和自主神经系统功能障碍有关的那些病况和障碍。

【技术实现步骤摘要】
甲酰胺化合物及其盐形式和用途本申请是申请日为2008年8月1日、申请号为200880103971.1、专利技术名称为“(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺、其新的盐形式和用法”的专利申请的分案申请。在先申请的交叉参考本专利技术要求享有2007年9月12日提交的美国临时申请第60/971,654号;2007年8月2日提交的美国临时申请第60/953,610号;2007年8月2日提交的美国临时申请第60/953,613号;以及2007年8月2日提交的美国临时申请第60/953,614号的权益,通过引用将上述每篇文献全文并入本说明书。
本专利技术涉及(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺,其新的盐形式,其制备方法,新的中间体,以及治疗广泛多种病况和障碍(包括与中枢神经系统和自主神经系统功能障碍有关的那些)的方法。
技术介绍
已表明,中枢神经系统(CNS)特有的神经元烟碱样受体(NNR)以几种亚型存在,其中最常见的亚型是α4β2和α7亚型。例如,参见Schmitt,CurrentMed.Chem.7:749(2000),在此通过引用将其并入本说明书。与α7NNR亚型相互作用的配体已被提议可用于治疗多种病况和障碍。参见Mazurov等人,Curr.Med.Chem.13:1567-1584(2006)和该文献中引用的参考文献,关于α7神经元烟碱样受体亚型的背景理解,通过引用将其并入本说明书。这些病况和障碍中最为突出的有认知损伤、精神分裂症、炎症,血管发生,神经性疼痛和纤维肌痛。在精神分裂症患者的尸体剖检脑组织中,海马NNR数目减少。而且,相对于不吸烟的精神分裂症患者,在吸烟的精神分裂症患者中具有改善的心理效应。烟碱改善动物和精神分裂症患者中的感觉门控缺陷。α7NNR亚型的阻断诱导与精神分裂症中所见的类似的门控缺陷。例如,参见Leonard等人,SchizophreniaBulletin22(3):431(1996),在此通过引用将其并入本说明书。对在具有P50听觉诱发电位门控缺陷的患者中的感觉加工进行的生化、分子和基因研究暗示了α7NNR亚型可能在抑制性神经元途径中起作用。例如,参见Freedman等人,BiologicalPsychiatry38(1):22(1995),通过引用将其并入本说明书。最近,根据Heeschen等人,J.Clin.Invest.100:527(2002)所述,α7NNR被提议是血管发生的介体,通过引用将其并入本说明书。在这些研究中表明,α7亚型的抑制减少了炎性血管发生。而且,α7NNR已被提议作为控制神经发生和瘤生长的靶标(Utsugisawa等人,MolecularBrainResearch106(1-2):88(2002)和美国专利申请2002/0016371,通过引用将它们各自并入本说明书)。最后,最近认识到α7亚型在认知(Levin和Rezvani,CurrentDrugTargets:CNSandNeurologicalDisorders1(4):423(2002)),神经保护(O'Neill等人,CurrentDrugTargets:CNSandNeurologicalDisorders1(4):399(2002)以及Jeyarasasingam等人,Neuroscience109(2):275(2002)),以及神经性疼痛(Xiao等人,Proc.Nat.Acad.Sci(US)99(12):8360(2002))中的作用,通过引用将上述每篇参考文献并入本说明书。据报道,多种化合物与α7NNR相互作用并已根据这一基础被提议作为治疗剂。例如,参见,PCTWO99/62505,PCTWO99/03859,PCTWO97/30998,PCTWO01/36417,PCTWO02/15662,PCTWO02/16355,PCTWO02/16356,PCTWO02/16357,PCTWO02/16358,PCTWO02/17358,Stevens等人,Psychopharm.136:320(1998),Dolle等人,J.LabelledComp.Radiopharm.44:785(2001)和Macor等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.11:319(2001)和其中所引用的参考文献,关于α7NNR和被提议的治疗剂的背景教导,通过引用将上述参考文献并入本说明书。在这些化合物中,共同的结构主题是被取代的叔双环胺的结构(例如奎宁环)。也报道了类似的被取代的奎宁环化合物与毒蕈碱性受体结合。例如,参见Sabb的美国专利5,712,270以及PCTWO02/00652和PCTWO02/051841,关于这些化合物,通过引用将每篇参考文献并入本说明书。一些烟碱样化合物的限制是它们伴有各种不希望的副作用,例如通过刺激肌肉和神经节受体而引起的那些副作用。继续需要用于预防或治疗各种病况或障碍诸如CNS障碍,包括缓解这些障碍的症状的化合物、组合物和方法,其中所述化合物表现出具有有益效果的烟碱样药理学,即,影响CNS发挥作用,但无显著的有关副作用。仍然需要影响CNS功能而不显著影响那些可能诱导不希望的副作用诸如在心血管和骨骼肌部位处的明显活性的烟碱样受体亚型的化合物、组合物和方法。本专利技术提供了这类化合物、组合物和方法。专利技术概述本专利技术的一个方面是(2S,3R)N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个方面是实质上纯形式的(2S,3R)N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个方面是实质上不含(2S,3S)、(2R,3S)或(2R,3R)异构体的(2S,3R)N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。另外,本专利技术的另一个方面是立体异构体富集的(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中,对映体和/或非对映体过量是90%或更大。在一个实施方案中,对映体和/或非对映体过量是95%或更大。在一个实施方案中,对映体和/或非对映体过量是98%或更大。在一个实施方案中,对映体和/或非对映体过量是99%或更大。在一个实施方案中,对映体和/或非对映体过量是99.5%或更大。本专利技术的另一个方面是(2S,3R)N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的酸盐,其中所述酸选自:盐酸,硫酸,磷酸,马来酸,对甲苯磺酸,半乳糖二酸(粘酸),D-扁桃酸,D-酒石酸,甲磺酸,R-和S-10-樟脑磺酸,酮戊二酸或马尿酸。在一个实施方案中,(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺与酸的化学计量是2:1、1:1或1:2。在一个实施方案中,所本文档来自技高网...
甲酰胺化合物及其盐形式和用途

【技术保护点】
(2S,3R)N‑(2‑((3‑吡啶基)甲基‑1‑氮杂双环[2.2.2]辛‑3‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
2007.08.02 US 60/953,610;2007.08.02 US 60/953,613;1.(2S,3R)N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。2.实质上纯形式的(2S,3R)N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。3.实质上不含(2S,3S)、(2R,3S)或(2R,3R)异构体的(2S,3R)N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。4.立体异构体富集的(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。5.权利要求4的立体异构体富集的(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺,其中对映体或非对映体过量选自90%或更大;95%或更大;98%或更大;99%或更大;或者99.5%或更大。6.(2S,3R)N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的酸盐,其中所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、甲苯磺酸、半乳糖二酸(粘酸)、D-扁桃酸、D-酒石酸、甲磺酸、R-和S-10-樟脑磺酸、酮戊二酸或马尿酸。7.权利要求6的酸盐,其中(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺与酸的化学计量是2:1、1:1或1:2。8.权利要求7的酸盐,其中所述化学计量是1:1。9.(2S,3R)-(2-((3-吡啶基)甲基)-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。10.药物组合物,它包含权利要求1~9的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。11.治疗或预防中枢神经系统障碍、炎症、疼痛或新血管形成的方法,它包括给予权利要求1~9的化合物。12.权利要求11的方法,其中所述中枢神经系统障碍以正常神经递质释放的改变为特征。13.权利要求11或12的方法,其中所述中枢神经系统障碍选自轻度认知损伤、年龄相关的记忆损伤、早老性痴呆、早发性阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默病型痴呆、阿尔茨海默病、莱维小体痴呆、微梗塞性痴呆、AIDS相关性痴呆、HIV痴呆、多发性脑梗塞、帕金森神经功能障碍、帕金森病、皮克病、进行性核上性麻痹、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、躁狂症、注意缺陷障碍、注意涣散多动症、焦虑症、抑郁症、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症中的认知功能障碍、抑郁症、强迫观念与行为障碍或图雷特综合征。14.权利要求11~13的方法,其中所述中枢神经系统障碍选自阿尔茨海默病、躁狂症、注意缺陷障碍、注意涣散多动症、焦虑症、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症中的认知功能障碍、抑郁症、强迫观念与行为障碍...

【专利技术属性】
技术研发人员:M·本切里夫L·本森G·M·达尔N·费德洛夫G·J·加托J·金奈斯K·G·乔丹J·马休A·A·马祖罗夫苗蓝J·A·穆诺茨I·费弗S·费弗T·Y·菲力普斯
申请(专利权)人:阿腾弩阿公司
类型:发明
国别省市:美国,US

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