维帕他韦及其衍生物的制备制造技术

本发明专利技术涉及一种维帕他韦及其衍生物的制备方法，具体地，本发明专利技术通过下式所示的中间体化合物，制备维帕他韦及其衍生物(各基团的定义如说明书中所述)。所述的方法副产物少，成本低，适合工业化生产维帕他韦。

【技术实现步骤摘要】
维帕他韦及其衍生物的制备
本专利技术涉及药物合成领域，具体地，本专利技术提供了一种抗丙肝药物维帕他韦(velpatasvir，GS-5816)的中间体及其制备方法。
技术介绍
维帕他韦(velpatasvir，GS-5816)是吉利德科学有限公司开发的新一代NS5A抑制剂，Velpatasvir与Sofosbuvir组合将是首个治疗泛基因型丙肝的单片口服方案，对6种基因型都有效。其结构如下：式1所示化合物是制备维帕他韦(velpatasvir，GS-5816)的重要中间体，目前，式1化合物已知的制备方法主要是WO2013075029中报道的合成路线，三条路线分别如下：路线一：路线二：路线三：其中，合成路线一和三需要一次性在高温下进行两个咪唑环的关环反应，副产物很多，产生大量的焦油，后期的纯化相当的困难，需要经柱层析等手段除焦油，工业化难度很大。合成路线二反应中存在三步钯催化的偶联反应，使得该路线制备维帕他韦的成本非常高，副反应比较多，后期的纯化相当的困难。综上所述，本领域尚缺乏一种成本低，纯化方便，适合工业化生产的式1中间体制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种成本低，纯化方便，适合工业化生产的式1中间体制备方法。本专利技术的第一方面，提供了一种维帕他韦中间体式1所示化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：(1)用式7化合物和式6化合物进行缩合，得到式5化合物；(2)用式5化合物进行环合反应，制备得式4化合物；(3)式4化合物与取代试剂反应，制备得式3化合物；(4)用式3化合物与化合物8进行缩合制得式2化合物；(5)用式2化合物进行环合反应，从而得到式1化合物；上述各式中，Y选自下组：-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OSO2CF3，-SO2R6，-OP(O)(OR6)2；其中R6为C1-C10烷烃基，C6-C10芳烃基和取代芳烃基；优选地，所述的Y选自下组：-Cl，-Br、-I；Z选自下组：H，碱金属离子，碱土金属离子；优选地，所述的Z选自下组：-H,-Na，-K，-Li，-Cs；R1选自下组：氢、有机硅衍生物保护基、烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、D-苯甘氨酰基；R2选自下组：氢、有机硅衍生物保护基、烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、L-甲氧羰基缬氨酰基；其中，所述的取代指基团被选自下组的一个或多个取代基进行取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C10酰基。在另一优选例中，当Z为H时，所述的步骤(1)和(4)在碱性条件下进行。在另一优选例中，所述的步骤(2)和/或步骤(5)中，所述的环合反应在选自下组的氨或其衍生物存在下进行：C1-C6的羧酸铵、无机酸的铵盐、尿素、NH3、甲基硅二胺，或其组合；优选乙酸铵、甲酸铵、碳酸氢铵，或其组合。在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述反应温度在70-120℃之间，优选80-100℃。在另一优选例中，所述的步骤(2)中，式5化合物与环合试剂摩尔比为1:1-10，优选为1:3-7。在另一优选例中，所述的步骤(5)中，所述的反应温度在70-140℃之间，优选80-100℃。在另一优选例中，所述的步骤(5)中，式2化合物与环合试剂摩尔比为1:10-40，优选为1：15-30，更优选为1:18-25。在另一优选例中，所述的步骤(4)中，所述的碱性条件通过添加选自下组的碱性试剂提供：碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱土金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱土金属磷酸氢盐、DBU、DBN、或其组合；其中，R3、R4、R5各自独立地为H或C1-C4的烷烃；优选地，所述的碱性试剂选自下组：碳酸钾、碳酸铯，或其组合。在另一优选例中，所述的步骤(4)中，所述的反应温度在0～100℃，优选为0～70℃，更优选为20～60℃。在另一优选例中，所述的步骤(4)中，所述的化合物3与化合物8的摩尔比为1:0.5-2。在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述碱性试剂包括但不限于碱金属或碱土金属的碳酸氢盐、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的磷酸盐、碱金属或碱土金属的磷酸氢盐、DBU、DBN、其中R3、R4、R5各自独立的为H或C1-C4的烷烃；优选碳酸钾，碳酸铯。在另一优选例中，所述的步骤(1)中，式7化合物与式6化合物摩尔比为1:0.5-2。在另一优选例中，所述的步骤(1)中，式7化合物与碱性试剂摩尔比为1:1-5。在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述反应温度在0～100℃，比较合适的温度在20～70℃，优选25～50℃。在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的取代试剂为卤代试剂，优选为选自下组的卤代试剂：N-卤代丁二酰亚胺、5,5-二甲基-1,3二卤海因、卤素、氯化卤、卤化锂、卤化钠、卤化钾、三卤化吡啶、三卤化四丁基铵、三卤化三甲基铵、三卤化三乙基铵、次卤酸钠、次卤酸钾、次卤酸锂、亚卤酸钠、亚卤酸钾、亚卤酸钠，或其组合；优选N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、5,5-二甲基-1,3二溴海因、三溴化吡啶，或其组合。在另一优选例中，所述的步骤(3)中，式4化合物与卤代试剂摩尔比为1:0.5-2。本专利技术的第二方面，提供了一种如下式所示的中间体化合物：其中，R1选自下组：氢、有机硅衍生物保护基、烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、D-苯甘氨酰基；X选自下组：-H，-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OSO2CF3，-SO2R6，-OP(O)(OR6)2，其中R6为C1-C10烷烃基，C6-C10芳烃基和取代芳烃基；优选地，所述的化合物选自下组：其中，Y选自下组：-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OSO2CF3，-SO2R6，-OP(O)(OR6)2；其中R6为C1-C10烷烃基，C6-C10芳烃基和取代芳烃基。本专利技术的第三方面，提供了一种如下式所示的中间体化合物：本专利技术的第四方面，提供了一种维帕他韦中间体式1所示化合物的制备方法，所述方法包括步骤：用式2化合物进行环合反应，从而得到式1化合物；上述各式中，R1选自下组：氢、有机硅衍生物保护基、烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、D-苯甘氨酰基；R2选自下组：氢、有机硅衍生物保护基、烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、L-甲氧羰基缬氨酰基；其中，所述的取代指基团被选自下组的一个或多个取代基进行取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C10酰基。在另一优选例中，所述方法还包括步骤：在碱性条件下，用式3化合物与化合物8进行缩合制得式2化合物；其中，Y选自下组：-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-O本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种维帕他韦中间体式1所示化合物的制备方法，

【技术特征摘要】
1.一种维帕他韦中间体式1所示化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：(1)用式7化合物和式6化合物进行缩合，得到式5化合物；(2)用式5化合物进行环合反应，制备得式4化合物；(3)式4化合物与取代试剂反应，制备得式3化合物；(4)用式3化合物与化合物8进行缩合制得式2化合物；(5)用式2化合物进行环合反应，从而得到式1化合物；上述各式中，Y选自下组：-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OSO2CF3，-SO2R6，-OP(O)(OR6)2；其中R6为C1-C10烷烃基，C6-C10芳烃基和取代芳烃基；优选地，所述的Y选自下组：-Cl，-Br、-I；Z选自下组：H，碱金属离子，碱土金属离子；优选地，所述的Z选自下组：-H,-Na，-K，-Li，-Cs；R1选自下组：氢、有机硅衍生物保护基、烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、D-苯甘氨酰基；R2选自下组：氢、有机硅衍生物保护基、烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、L-甲氧羰基缬氨酰基；其中，所述的取代指基团被选自下组的一个或多个取代基进行取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C10酰基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)和/或步骤(5)中，所述的环合反应在选自下组的氨或其衍生物存在下进行：C1-C6的羧酸铵、无机酸的铵盐、尿素、NH3、甲基硅二胺，或其组合；优选乙酸铵、甲酸铵、碳酸氢铵，或其组合。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(4)中，所述的碱性条件通过添加选自下组的碱性试剂提供：碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱土金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱土金属磷酸氢盐、DBU、DBN、或其组合；其中，R3、R4、R5各自独立地为H或C1-C4的烷烃；优选地，所述的碱性试剂选自下组：碳酸钾、碳酸铯，或其组合。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述碱性试剂包括但不限于碱金属或碱土金属的碳酸氢盐、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的磷酸盐、碱金属或碱土金属的磷酸氢盐、DBU、DBN、其中R3、R4、R5各自独立的为H或C1-C4的烷烃；优选碳酸钾，碳酸铯。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的取代试剂为卤代试剂，优选为选自下组的卤代试剂：N-卤代丁二酰亚胺、5,5-二甲基-1,3二卤海因、卤素、氯化卤、卤化锂、卤化钠、卤化钾、三卤化吡啶、三卤化四丁基铵、三卤化三甲基铵、三卤化三乙基铵、次卤酸钠、次卤酸钾、次卤酸锂、亚卤酸钠、亚卤酸钾、亚卤酸钠，或其组合；优选N-溴代丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅绍军，黄成军，任毅，蔡慧荣，王琼，杨新安，李巍，
申请(专利权)人：上海众强药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31