生产具有BTK抑制活性的嘧啶和吡啶化合物的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)和通式(V)的新的嘧啶和吡啶化合物，它们的制备及其用于治疗过度增殖性疾病的用途，包括但不限于癌症、狼疮、过敏性疾病、Sjogren氏病和类风湿关节炎。在优选实施例中，本发明专利技术描述了不可逆激酶抑制剂，包括但不限于布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
生产具有BTK抑制活性的嘧啶和吡啶化合物的组合物和方法本专利技术专利申请是国际申请号为PCT/US2012/041803，国际申请日为2012年6月10日，进入中国国家阶段的申请号为201280038868.X的专利技术专利的分案申请。
本专利技术涉及一系列作为治疗剂可用于治疗哺乳动物的各种病理学症状，包括(但不限于)癌症、自身免疫疾病、炎症性疾病和神经退化性疾病的嘧啶和吡啶化合物。更具体地，本专利技术的实施例描述了不可逆激酶抑制剂，包括但不限于布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton'styrosinekinase，下文称为“BTK”)抑制剂。本文还公开了制备上述化合物的方法以及将这些化合物配成含有所述化合物的药物组合物。本文也公开了单独使用这些BTK抑制剂或与其他治疗剂联用以治疗哺乳动物尤其是人的过度增殖性疾病的方法，以及包含所述抑制剂的药物组合物。专利技术背景蛋白激酶组成一大族担负细胞内多种信号转导过程控制的结构相关酶(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)TheProteinKinaseFactsBook.I和II，AcademicPress，SanDiego，CA)。通过它们磷酸化的底物(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)，可将激酶分成多族。已确定了一般对应于这些激酶各族的序列模体(例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEBJ.，9：576-596(1995)；Knighton，等人，Science，253：407-414(1991)；Hiles等人，Cell，70：419-429(1992)；Kunz等人，Cell，73：585-596(1993)；Garcia-Bustos，等人，EMBOJ.，13：2352-2361(1994))。蛋白激酶可由其调节机制表征。这些机制包括例如自磷酸化作用、由其它激酶转磷酸作用、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作用。单个蛋白激酶可由多于一种机制调节。通过将磷酸基团加到靶蛋白，激酶可调节很多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、运动性、转录、翻译及其他信号传导过程。这些磷酸化事件充当能够调节或调整靶蛋白生物功能的分子通断开关。靶蛋白的磷酸化响应于多种胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生。适合的蛋白激酶在信号传导通路中起作用以活化或钝化(直接或间接)例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子。由蛋白磷酸化控制缺陷导致的不受控的信号传导涉及多种疾病，包括例如炎症、癌症、过敏/哮喘、免疫系统疾病和病症、中枢神经系统疾病和病症及血管生成。BTK是非受体酪氨酸激酶的Tec家族的成员，是表达在除T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的全部造血细胞中的信号酶。BTK在将细胞表面B-细胞受体刺激与下游胞内应答联系起来的B细胞信号传导通路中起着很好的记录作用。BTK也是B-细胞发育、激活、信号传导和存活的调节剂(Kurosaki，CurrOpImm，2000，276-281；Schaeffer和Schwartzberg，CurrOpImm2000，282-288)。另外，BTK通过其他造血细胞信号传导通路发挥生理作用，例如巨噬细胞中的Toll样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF-a的产生、肥大细胞中的IgE受体(FcepsilonRl)信号传导、B-系淋巴样细胞中Fas/APO-1细胞凋亡信号传导的抑制、以及胶原刺激的血小板聚集。BTK具有ATP结合囊，与Src-家族激酶(例如淋巴细胞特异性蛋白质酪氨酸激酶(Lck)和Lyn)极为相似。将BTK与其他激酶相比，可以发现在491个激酶中有11个存在保守性半胱氨酸残基Cys-481，特别是Tec和EGFR(表皮生长因子受体)激酶家族的成员。BTK对B细胞的发育、分化、激活和增殖以及它们的抗体和细胞因子的生成有着重要作用。另外，BTK通过嗜中性粒细胞、肥大细胞和单核细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞的脱粒、以及破骨细胞的分化/激活而对其他免疫过程例如细胞因子的产生发挥中枢作用。B细胞激活、耐受性破坏和自体抗体产生，一方面促炎环境来源于单核细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞的活化加重，另一方面，它们是自身免疫疾病(包括但不限于类风湿关节炎和系统性红斑狼疮)的关键病因。现在已有研究，将可逆的激酶抑制剂转化为治疗化合物。但是，这些可逆的抑制剂有决定性的缺陷。许多可逆的激酶抑制剂与ATP结合位相互作用。倘若激酶之间ATP结合位的结构是高度保守，就很难研究出一种能够选择性地抑制所希望(例如目标)激酶的可逆抑制剂。此外，倘若许多可逆的激酶抑制剂容易与它们的目标多肽分离，这较难在长的时间内保持抑制作用。当使用可逆的激酶抑制剂作为治疗剂时，往往要求接近中毒的剂量和/或频繁服药，以达到预期的生物作用。因此，有需要提供不可逆的激酶抑制剂，它们与其一或多个目标多肽共价结合但不会(基本上)结合非目标多肽，产生不希望有的非靶效果。
技术实现思路
本专利技术提供一系列新颖的嘧啶和吡啶激酶抑制剂。在某些实施例中，所述激酶抑制剂是酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。在优选实施例中，所述不可逆抑制剂抑制BTK。虽然不打算把本专利技术的化合物限制于任何特定的作用机制，但在一些实施例中，所述不可逆的激酶抑制剂通过与BTK的Cys481形成共价键来发挥生理作用。尤其是，该BTK的Cys481在其他激酶中找到同系物。本专利技术的实施例也描述了合成所述不可逆的激酶抑制剂的方法，以及使用所述不可逆的激酶抑制剂来治疗疾病的方法，包括但不限于癌症、自身免疫疾病/炎症性疾病和神经退化性疾病。还描述了药物制剂，其含有不可逆的激酶抑制剂，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，所述药物制剂是激酶抑制剂，可用于治疗上述疾病。本专利技术的嘧啶和吡啶激酶抑制剂由通式(I)：式中：X表示CH或N，R1表示NH2、CONH2或者H，R2表示Hal、Ar1或者Het1，R3表示NR5[C(R5)2]nHet2、NR5[C(R5)2]nCyc、Het2、O[C(R5)2]nAr2、NR5[C(R5)2]nAr2、O[C(R5)2]nHet2、NR5(CH2)pNR5R6、O(CH2)pNR5R6或者NR5(CH2)pCR7R8NR5R6，R4表示H、CH3或者NH2，R5表示H或者含有1、2、3或者4个C原子的烷基，R6N(R5)2CH2CH＝CHCONH、Het3CH2CH＝CHCONH、CH2＝CHCONH(CH2)n、Het4(CH2)nCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、HC≡CCO、CH3C≡CCO、CH2＝CH-CO、CH2＝C(CH3)CONH、CH3CH＝CHCONH(CH2)n、N≡CCR7R8CONH(CH2)n、Het4NH(CH2)pCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、CH2＝CHSO2、ACH＝CHCO、CH3CH＝CHCO、Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、Ar3CH＝CHSO2、CH2＝CHSO2NH或者本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，选自以下组内，

【技术特征摘要】
2011.06.10 US 61/495,7731.一种化合物，选自以下组内，及其药学上可用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。2.通式II所示的化合物，式中，X是H或者CH3或者NH2，Y是H、Hal或者不存在，B是N或者CH，E是NH2或者H，W是NR、O或者环胺，Z独立地是CH2、CH3、CH2-CH2、CH-CH2、H、NH或者不存在，“接头”是(CH2)n，其中：n是1、2或者3，或者是可任选地取代的基团，所述可任选地取代的基团选自苯环、芳环、杂芳环、支链或直链烷基、含有1-4个独立地选自氮或氧的杂原子的5-6元单环杂芳环、含有1-3个独立地选自氮或氧的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、或者含有1-5个独立地选自氮或氧的杂原子的7-10元双环的饱和或部分不饱和杂环、或者含有1-5个连接于饱和杂环的杂原子的7-10元双环的饱和或部分不饱和杂环；接头也可以是可任选地被杂原子(独立地选自氮或氧)取代的环烷烃、可任选地被-NH或者OH取代的环烷烃、含有稠环或桥环的环烷烃，或者含有可任选取代的螺环的环烷烃，其中所述螺环任选地含杂原子，A是含有0、1、2、3或者4个N和/或O氧子以及5、6、7、8、9或者10个骨架C原子的单环或双环的芳香...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·L·霍都斯，L·刘布加尔斯基，R·琼斯，D·班克斯顿，T·L·约翰逊，I·莫恰金，N·恩古耶，H·裘，A·古托普鲁斯，N·布鲁格，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE