一种四氢异喹啉化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮‑7‑O‑烷基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉化合物及其制备方法和用途。所述化合物化学结构通式如Ⅰ所示。本发明专利技术化合物对丁酰胆碱酯酶、乙酰胆碱酯酶、MAO‑A和MAO‑B均具有抑制作用，且对丁酰胆碱酯酶抑制具有选择性，为多靶点抑制剂，进一步在体内实验中展现出较好的治疗阿尔茨海默病的作用，且毒性低，具备很好的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种四氢异喹啉化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
，具体涉及一种3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮-7-O-烷基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
阿尔茨海默氏症(Alzheimer’sdisease，AD，老年痴呆症)是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，随着全球人口的急速老龄化，老年人群的健康问题已经成为当前迫切需要解决的社会重大问题。阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease，AD)是老年人中发病率和致死率最高的疾病之一。阿尔茨海默症国际协会(Alzheimer’sdiseaseInternational,ADI)发布的《2015全球阿尔茨海默症报告》指出，2015年全球已有超过4600万人患上痴呆症，据预测，到2050年，全球将有1.315亿人口受到痴呆的困扰，其中中国痴呆症患者的发病率已达到6.61％。随着人均生存年龄的延长，本病已发展为社会和医疗保健系统的主要负担，并且为社会、患者及家属带来了沉重的精神和经济压力。目前已批准用于治疗轻/中度AD的药物有乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，以及用于重度AD治疗的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，但临床使用表明，这些药物可通过提高患者体内乙酰胆碱水平或者抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性来缓解AD症状，但不能有效阻止或逆转病程，而且还会引起幻觉、意识混沌、头晕、头痛、恶心、肝脏毒性、食欲不振以及大便频繁等严重毒副作用，因而长期疗效不甚理想。因此，临床上迫切需要研发具有新型作用机制的AD治疗药物。AD属多种因素引起的疾病，发病机理复杂，至今还未完全阐明其发病机制，但研究表明，患者脑内乙酰胆碱水平的下降，β-淀粉样蛋白的过度生成与沉积、tau-蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结、氧化应激产生大量的活性氧(ROS)和自由基以及神经验证反应等多种因素在AD的发病过程中扮演重要角色。针对上述发病因素，研究人员采用传统“一药一靶”药物设计策略，发现了大量对某一靶点具有高活性和高选择性的药物。如：胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂等，但这些药物存在作用靶点单一。临床使用毒副作用较多，对AD患者的长期疗效欠佳等问题。近年来，随着对AD致病机理的不断阐明，发现AD的发生和发展具有多机制、多因素作用的特点，不同机制之间又相互关联相互影响，构成了AD发生和发展过程中复杂的网络调控系统。基于上述结果，研究人员提出了“多靶点导向药物”(Multitarget-directedLigands，MTDLs)策略来研发抗神经退行性疾病药物。所谓“多靶点导向药物”是指单一化学实体同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可产生协同效应，使总效应大于各单效应之和，此类药也称为“Multifunctional”或“Multipotential”药物。多靶点药物与多药联合应用以及复方药物的主要区别在于：可减少服药量，提高治疗效果、避免药物之间的相互作用及由此带来的副作用，均一的药代动力学特性，便于使用等。因此，研发具有新型化学结构、新型作用机制，且具有多靶点作用、低毒副作用的抗阿尔茨海默病药物不仅符合社会老龄化进程的迫切需求，而且具有良好的市场前景。到目前为止，多靶点抑制剂吸引了更多科研工作者的关注。尽管多靶点的优势是清晰的，但多个靶点功能如何在同一个分子中组合，及如何选择最合适治疗靶点仍然是一个关键点。最近研究表明，随着AD的进程的发展，乙酰胆碱酯酶(AChE)水平逐渐减低，而丁酰胆碱酯酶(BuChE)活性增加到了正常值的165％。在AD的中重度阶段，BuChE取代AChE来水解乙酰胆碱(ACh)，BuChE的抑制可能在AD治疗中是更有效的。另外，AD患者通常呈现抑郁症状，该症状被认为是AD发展的一个重要因素。研究表明，选择性单胺氧化酶A(MAO-A)抑制剂对抗抑郁是有效的，然而选择性单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂能够治疗帕金森病。MAO-B水平的增加是由于AD患者脑内星形胶质细胞增加引起的。因此，对于AD治疗，MOA-A和MAO-B双抑制作用比单独的MAO-B抑制更有价值。综上所述，发现具有抑制丁酰胆碱酯酶、MAO-A和MAO-B的多靶点抑制剂可能为AD，尤其是中重度AD带来曙光。中国专利CN104151242B公开了一个二氢异喹啉类化合物及其治疗情绪相关的精神类疾病，尤其是抑郁症的用途。本专利技术的二氢异喹啉类化合物在体外实验中对皮质酮诱导损伤的PC12细胞具有较好的保护活性，暗示该化合物具有保护神经细胞的功能，进一步实验证明该化合物可以有效上调神经细胞胞内BNDF的水平，同时可以有效的增强神经细胞的抗氧化能力，并促进其生长，该药物对神经细胞的这种修复和保护作用使其具有治疗精神类疾病的潜力，优选于治疗情感及认知障碍的精神类疾病，如抑郁症、老年痴呆症、焦虑症、强迫症、精神分裂症等，最优于抑郁症的治疗。在体内实验中，包括强迫游泳和旷场实验中，该化合物均表现出较明显的改善实验动物抑郁状态的作用。中国专利申请CN1566099A涉及各类取代异哇琳-1，3，4-三酮化合物、合成方法及其作为治疗各种神经退行性疾病，特别是老年痴呆症、中风、缺血性脑损伤药物的用途，该化合物的结构式如下：其中R1为H，C1-C12的烷基、取代烷基、C3-C6的环烷基、取代环烷基、芳基；由C1-C12的烷基取代芳基；R2为H、C1-C4烷基、取代C1-C4烷基；芳基、取代芳基；X为H、CH2、NH、O、S；Y为CH、N。中国专利申请101553229A公开了7-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异哇琳衍生物及其合成方法。所述化合物显著抑制激活的小胶质细胞内一氧化氮(NO)和过氧化物的生成，并且抑制TNF-α、IL-1β诱导性NO合成酶和环氧合酶-2基因的表达。这些衍生物还防止NF-kB转移到细胞核，减少活性氧(ROS)抑制GTP环化水解酶I基因的表达和四氢生物蝶吟(Bha)的过量生成，以及保护多巴胺能神经元免受激活的小胶质细胞引起的伤害。但是，上述专利主要针对氧化应激引起的神经细胞损伤来进行研究，氧化应激是AD发展过程中的一个中间环节，可能有过度金属离子紊乱或β-淀粉样蛋白沉积等因素引起，而研究表明AD患者脑内乙酰胆碱水平的缺失才是AD患者记忆力减退的主要原因，水解乙酰胆碱的酶主要包括乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，随着AD的进程的发展，乙酰胆碱酯酶(AChE)水平逐渐减低，而丁酰胆碱酯酶(BuChE)活性增加到了正常值的165％，而上述专利对胆碱酯酶没有抑制活性。
技术实现思路
为克服上述缺陷，本专利技术的目的在于提供一种3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮-7-O-烷基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物及其制备方法和用途。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮-7-O-烷基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物，其化学结构通式如Ⅰ所示：其中n＝3-6。一种上述3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮-7-O-烷基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物在药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐为上述3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮-7-O-烷基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮‑7‑O‑烷基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉化合物，其化学结构通式如Ⅰ所示：

【技术特征摘要】
1.一种3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮-7-O-烷基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物，其化学结构通式如Ⅰ所示：其中n＝3-6。2.一种权利要求1所述的3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮-7-O-烷基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物在药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为权利要求1所述的3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮-7-O-烷基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸反应得到的盐。3.一种权利要求1所述的3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮-7-O-烷基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物的制备方法，包括以下步骤：以3,4-二氢-羟基-2(1H)-喹啉酮和二溴化物为起始原料，在第一溶剂和碱性条件下第一步反应，得相应的中间体溴化物，中间体溴化物在第二溶剂和碱性条件下与仲胺1,2,3,4-四氢异喹啉第二步反应得目标化合物。4.根据权利要求3所述的3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮-7-O-烷基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂或者第二溶剂为乙腈、甲苯或者DM...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑志培，王柯人，柳文敏，潘万里，马勤阁，孙丽红，
申请(专利权)人：南阳师范学院，
类型：发明
国别省市：河南,41