作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途制造技术

本发明专利技术提供一种作为c‑Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途，所述的c‑Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物具有通式（Ⅰ）结构。本发明专利技术所涉及的化合物具有较强的抗肿瘤活性，可作为一类结构新颖的肝癌治疗药物，因而具良好的商业价值。

【技术实现步骤摘要】
作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途
本专利技术涉及药物领域，具体涉及一类作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途。
技术介绍
恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一。据推测到2020年前，全球癌症将新增1500万癌症患者，癌症的死亡人数也在全球迅猛上升，可能会增至1320万。肿瘤的防治已成为各国医药界的重要研究课题。肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势，目前已成为仅次于胃癌和食道癌的第三大常见恶性肿瘤，主要分布在东亚、东南亚以及非洲中西部地区。肝癌的治疗手段主要包括手术治疗(肝移植、肿瘤切除及非切除性局部疗法如肝动脉化疗栓塞)、放疗及化疗，其中，由于肝癌恶性程度高，发展变化快，早期即存在肝内散播以及肝功能失代偿等因素，所以只有少数病人可进行手术切除等治愈性治疗方案。根据数据统计，切除治疗法根治肝癌五年后的复发率仍旧高达40-70％，针对肝癌的这些生物学特点，应用系统化疗药物阻止其侵袭和转移并抑制中晚期肿瘤演进的系统治疗模式是肝癌标准化治疗的目标之一。目前在临床上使用的传统肝癌化疗药物有丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、阿霉素及表阿霉素等，这类化疗药物最常见的缺陷是组织选择性差，体内分布广泛，因此在发挥疗效的同时往往会产生严重的全身性毒副作用，如骨髓抑制作用、消化道毒性(恶心呕吐)和毛发细胞毒性等。因此，寻找疗效较高且毒副作用小的新型抗癌药物已成为肝癌化疗创新药物研究中的重点问题。c-Met是酪氨酸激酶受体家族Ron亚族的一个原型成员，由原癌基因c-Met表达，它是唯一已知的肝细胞生长因子(HGF)高亲和力受体。研究表明，肝癌组织中，c-Met在mRNA和蛋白水平的阳性率和表达显著高于癌旁非肿瘤组织或正常肝组织，而且与肿瘤的恶性程度相关。此外，c-Met基因的突变现象在肝癌中也有发生，这也说明c-Met基因的突变与肝癌的发生和发展也有一定关联。近年来，基于c-Met靶点的抗肝癌药物研究激起了药物化学家浓厚的研究兴趣，并且发现了一些具有开发前景的候选药物，实验已证明单独采用c-Met抑制剂或协同其它化疗方法进行治疗，可诱导肝癌细胞凋亡，抑制其耐药性。临床研究方面，在涵盖多种肿瘤的临床研究中发现多个c-Met小分子抑制剂药物对具有肝硬化的肝癌病人的肝功能没有显著损害，具有一定的安全可控性，同时也初步展现了其对肝癌的治疗效果。这些研究都证明了HGF/c-Met不仅作为近年来肿瘤基因治疗、抗肿瘤药物开发的热点之一，也能够成为治疗肝癌药物研发与开发的靶点之一。专利技术目的针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一类作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物，含有这些衍生物的药物组合物、该化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物在制备抗肿瘤药物及肝病相关疾病治疗药物中的应用。术语说明：本专利技术所用术语“芳基”是指5到12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。所述芳基的非限制性实例有：苯环、萘环和蒽环。芳基可以是取代或无取代的。芳基的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷基。本专利技术所用术语“杂环芳基”指5到12个环原子的不饱和的碳环，其中一个或多个碳被杂原子例如氧、氮、硫等置换。所述的杂环芳基可以是单环，也可以是双环，即通过两个环稠合而成。具体的杂环芳基可以是：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异恶唑基，异噻唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基和咪唑基等。杂环芳基可以是取代或无取代的。杂环芳基的取代基可以选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷基。本专利技术所用术语“杂环烷基”指单环或稠合环基团，在环中具有5到9个环原子，其中至少一个或两个环原子是选自N、O、S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统。所述杂环烷基可以是取代或无取代的。无取代的杂环烷基的可以是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪基等。杂环可以是取代或无取代的。杂环的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷基。本专利技术所用术语“环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和单环碳环。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。“环烷基”还包括取代环烷基。所述的环烷基还可任选在任何可利用碳上被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自烷氧基、卤素和卤代烷基，如全氟烷基等。本专利技术所用术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。本专利技术所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”还包括取代烷氧基。烷氧基可任选被卤素取代一次或多次。本专利技术所用术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。本专利技术所用术语“烷胺基”是指-N-烷基基团，具有一般结构－NH(烷基)或－N(烷基)(烷基)之二级或三级胺，各烷基可相同或不同。此基包含例如单－(C1-C8烷基)胺基及二－(C1-C8烷基)胺基，其中各烷基可相同或不同且可含1至8个碳原子，以及单－(C1-C6烷基)胺基及二－(C1-C6烷基)胺基及单－(C1－C4烷基)胺基及二－(C1－C4烷基)胺基。本专利技术所用“烷胺基”的实例包括但不限于甲级取代氨基、乙基取代氨基、正丙基取代氨基、异丙基取代氨基、正丁基取代氨基。烷胺基可任选被甲基、乙基、丙基等取代一次或两次。本专利技术所用术语“溶剂合物”是指由溶质(例如：本专利技术的通式(I)～通式(Ⅲ)化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。为了本专利技术的目的，所述溶剂不能干扰溶质的生物学活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂为药学可接受溶剂。合适的药学可接受溶剂包括但不限于水、乙醇和乙酸。更优选地，所用溶剂为水。本专利技术采用如下的技术方案：本专利技术所提供的c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物具有通式(Ⅰ)结构：及其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：R1选自无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基，所述取代的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷基；环M选自取代的脂肪含氮杂环，所述脂肪含氮杂环为五元的饱和或不饱和的脂肪含氮杂环，或者所述脂肪含氮杂环为六元的饱和或不饱和的脂肪含氮杂环，所述取代的取代基选自A选自其中R3和R4分别独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷基，R3和R4相同或不同；R2选自取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环芳基、取代或无取代的环烷基、取代或无取代的饱和或不饱和的杂环烷基，任意稠合的芳基、杂环芳基，所述的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类c‑Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物，其特征在于：所述的抑制剂为具有如下通式(Ⅰ)的化合物：

【技术特征摘要】
2016.12.28 CN 20161123882861.一类c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物，其特征在于：所述的抑制剂为具有如下通式(Ⅰ)的化合物：及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R1选自无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基，所述取代的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷基；环M选自取代的脂肪含氮杂环，所述脂肪含氮杂环为五元的饱和或不饱和的脂肪含氮杂环，或者所述脂肪含氮杂环为六元的饱和或不饱和的脂肪含氮杂环，所述取代的取代基选自A选自其中R3和R4分别独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷基，R3和R4相同或不同；R2选自取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环芳基、取代或无取代的环烷基、取代或无取代的饱和或不饱和的杂环烷基，任意稠合的芳基、杂环芳基，所述的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有式(Ⅱ)结构：及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R2、M和A如权利要求1所定义；R5选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷胺基、卤代的C1-C3烷氧基、卤代的C1-C3烷胺基、卤代的C1-C3烷基。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有式(Ⅲ)结构：及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R2、R5和A如权利要求2所定义。4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自：N-(1-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-N-(4-氟苯基)环丙基-1,1-二甲酰胺；N-(4-氯呋喃-2-基)-N-(1-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘寿荣，赵艳梅，孔丽敏，周红萍，邵益丹，蔡兆斌，潘旭旺，席建军，张建康，庄让笑，史婷婷，包剑锋，王薇薇，刘春涛，刘斐，
申请(专利权)人：杭州市西溪医院，
类型：发明
国别省市：浙江,33