一种5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种5‑三氟甲基‑5,6‑二氢尿嘧啶的制备方法，包括以下步骤：a)将2‑三氟甲基丙烯酸和溴化氢在溶剂中进行加成反应，得到3‑溴‑2‑三氟甲基丙烯酸；b)将步骤a)得到的3‑溴‑2‑三氟甲基丙烯酸和氨水混合，进行氨化反应，得到3‑氨基‑2‑三氟甲基丙酸；c)将步骤b)得到的3‑氨基‑2‑三氟甲基丙酸和氰酸盐在酸溶液中进行缩合反应，得到5‑三氟甲基‑5,6‑二氢尿嘧啶。与现有技术相比，本发明专利技术提供的制备方法以2‑三氟甲基丙烯酸为起始原料，依次经过溴化氢加成、氨水氨化及氰酸盐缩合得到目标产物，技术路线简单、反应条件温和、原料常规成本低，适合工业化生产；并且，采用本发明专利技术提供的制备方法能够大大提高产品收率。

【技术实现步骤摘要】
一种5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶的制备方法
本专利技术涉及氟化工
，更具体地说，是涉及一种5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶的制备方法。
技术介绍
5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶是许多药物合成的起始原料，特别是很多尿嘧啶化合物的重要中间体，目前已发现其含有抗肿瘤活性，而国内未见报道此化合物的合成方法，国外也仅有少量文献报道其合成方法，因此开发一条5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶合成的工业路线具有很重要的意义。目前，现有技术中合成5-三氟甲基-5,6-二氢脲嘧啶的路线较少，主要有：(1)专利US3201387公开了以2-三氟甲基丙烯腈为原料，先与氢溴酸反应合成β-溴-α-三氟甲基丙酰胺，再与尿素反应得到单取代的氮-(α-三氟甲基丙酰胺)-尿素，最后经水解环化得到5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶，多步综合收率为14％；具体反应方程如下：(2)文献FuchikamiT,OjimaI.TetrahedronLetters,1982,23(40):4099-4100公开了以双三苯基膦氯化钯为催化剂，使用二甲基酰胺(DMF)作为溶剂，在三乙胺存在下，2-溴-1,1,1-三氟丙烯、尿素及CO在4.5MPa下反应18小时，合成5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶，产率为26％；具体反应方程如下：(3)专利US4581452公开了以2-三氟甲基丙烯酸为原料，使用DMF作为溶剂，先与尿素进行加成反应，得到(2-羧基-3,3,3-三氟丙基)-尿素，再滴加二环己基碳二亚胺(DCC)的DMF溶液脱水环化，得到5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶，收率为35％；具体反应方程如下：同时，在此专利中，还以醋酸酐作溶剂，采用2-三氟甲基丙烯酸和尿素反应，得到5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶，收率为40％；具体反应方程如下：上述方法主要存在以下缺点：方法(1)路线反应收率较低，工业价值较小；方法(2)不仅收率较低，同时反应压力较高，对设备要求较高，并且CO在如此高压下使用、采购储运都存在一定的安全隐患；方法(3)虽然收率有所提高，但是需要在90℃以上进行反应，会造成2-三氟甲基丙烯酸聚合，造成损失，环化过程会产生难以分离的未知杂质，另外醋酸酐属于易制毒管制物品，商业获得途径较窄，不利于大规模生产使用。因此，上述制备5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶的方法收率较低，工艺复杂，均存在较大的局限性，难以满足工业化生产的需要。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶的制备方法，本专利技术提供的制备方法收率高、成本低，且合成路线简单，适合工业化生产。本专利技术提供了一种5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶的制备方法，包括以下步骤：a)将2-三氟甲基丙烯酸和溴化氢在溶剂中进行加成反应，得到3-溴-2-三氟甲基丙烯酸；b)将步骤a)得到的3-溴-2-三氟甲基丙烯酸和氨水混合，进行氨化反应，得到3-氨基-2-三氟甲基丙酸；c)将步骤b)得到的3-氨基-2-三氟甲基丙酸和氰酸盐在酸溶液中进行缩合反应，得到5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶。优选的，步骤a)中所述2-三氟甲基丙酸和溴化氢的摩尔比为1：(1～3)。优选的，步骤a)中所述溶剂为己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、醋酸和乙醇中的一种或多种。优选的，步骤a)中所述加成反应的温度为-40℃～40℃，时间为3h～15h。优选的，步骤b)中所述3-溴-2-三氟甲基丙烯酸和氨水的摩尔比为1：(1～8)。优选的，步骤b)中所述氨化反应的温度为50℃～150℃，时间为1h～24h。优选的，步骤c)中所述3-氨基-2-三氟甲基丙酸和氰酸盐的摩尔比为1：(1～5)。优选的，步骤c)中所述氰酸盐为氰酸钠、氰酸钾、氰酸铵和氰酸银中的一种或多种。优选的，步骤c)中所述缩合反应的温度为80℃～150℃，时间为0.5h～8h。优选的，所述步骤c)还包括：将缩合反应后得到的反应产物进行重结晶，得到5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶；所述重结晶所用的重结晶溶剂为水、甲醇、乙醇、甲苯、正己烷、二氯甲烷和二甲基亚砜中的一种或多种。本专利技术提供了一种5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶的制备方法，包括以下步骤：a)将2-三氟甲基丙烯酸和溴化氢在溶剂中进行加成反应，得到3-溴-2-三氟甲基丙烯酸；b)将步骤a)得到的3-溴-2-三氟甲基丙烯酸和氨水混合，进行氨化反应，得到3-氨基-2-三氟甲基丙酸；c)将步骤b)得到的3-氨基-2-三氟甲基丙酸和氰酸盐在酸溶液中进行缩合反应，得到5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶。与现有技术相比，本专利技术提供的制备方法以2-三氟甲基丙烯酸为起始原料，依次经过溴化氢加成、氨水氨化及氰酸盐缩合得到目标产物，技术路线简单、反应条件温和、原料常规成本低，适合工业化生产；并且，采用本专利技术提供的制备方法能够大大提高产品收率。实验结果表明，本专利技术提供的制备方法得到的5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶的总收率能够达到73％以上。附图说明图1为本专利技术实施例1制备得到的5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶的氢谱谱图；图2为本专利技术实施例1制备得到的5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶的氟谱谱图。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术提供了一种5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶的制备方法，包括以下步骤：a)将2-三氟甲基丙烯酸和溴化氢在溶剂中进行加成反应，得到3-溴-2-三氟甲基丙烯酸；b)将步骤a)得到的3-溴-2-三氟甲基丙烯酸和氨水混合，进行氨化反应，得到3-氨基-2-三氟甲基丙酸；c)将步骤b)得到的3-氨基-2-三氟甲基丙酸和氰酸盐在酸溶液中进行缩合反应，得到5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶。本专利技术首先将2-三氟甲基丙烯酸和溴化氢在溶剂中进行加成反应，得到3-溴-2-三氟甲基丙烯酸。在本专利技术中，所述2-三氟甲基丙烯酸具有式(I)所示结构：本专利技术对所述2-三氟甲基丙烯酸和溴化氢的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。在本专利技术中，所述溶剂优选为己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、醋酸和乙醇中的一种或多种，更优选为二氯甲烷和/或三氯甲烷。本专利技术对所述溶剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、醋酸和乙醇的市售商品即可。在本专利技术中，首先将2-三氟甲基丙烯酸、溴化氢和溶剂进行混合，所述混合的过程优选具体为：将2-三氟甲基丙烯酸和溶剂混合均匀，再将气态溴化氢缓慢通入上述反应体系；本专利技术采用上述混合方式，能够使反应原料在溶剂中更好的进行反应。在本专利技术中，所述2-三氟甲基丙酸和溴化氢的摩尔比优选为1：(1～3)，更优选为1：(1.2～1.5)。在本专利技术中，所述加成反应的温度优选为-40℃～40℃，更优选为0℃～25℃；所述加成反应的时间优选为3h～15h，更优选为12h～14h。在本专利技术一个优选的实施例中，首先将2-三氟甲基丙烯酸和溶剂混合均匀，然后控制温度为0℃，再将气态溴化氢缓慢通入上述反应体系，反应1h后，停止冷却，自然恢复室温继续反应12本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种5‑三氟甲基‑5,6‑二氢尿嘧啶的制备方法，包括以下步骤：a)将2‑三氟甲基丙烯酸和溴化氢在溶剂中进行加成反应，得到3‑溴‑2‑三氟甲基丙烯酸；b)将步骤a)得到的3‑溴‑2‑三氟甲基丙烯酸和氨水混合，进行氨化反应，得到3‑氨基‑2‑三氟甲基丙酸；c)将步骤b)得到的3‑氨基‑2‑三氟甲基丙酸和氰酸盐在酸溶液中进行缩合反应，得到5‑三氟甲基‑5,6‑二氢尿嘧啶。

【技术特征摘要】
1.一种5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶的制备方法，包括以下步骤：a)将2-三氟甲基丙烯酸和溴化氢在溶剂中进行加成反应，得到3-溴-2-三氟甲基丙烯酸；b)将步骤a)得到的3-溴-2-三氟甲基丙烯酸和氨水混合，进行氨化反应，得到3-氨基-2-三氟甲基丙酸；c)将步骤b)得到的3-氨基-2-三氟甲基丙酸和氰酸盐在酸溶液中进行缩合反应，得到5-三氟甲基-5,6-二氢尿嘧啶。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述2-三氟甲基丙酸和溴化氢的摩尔比为1：(1～3)。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述溶剂为己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、醋酸和乙醇中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述加成反应的温度为-40℃～40℃，时间为3h～15h。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)...

【专利技术属性】
技术研发人员：王刚，熊振华，李志鹏，彭智敏，李军，张振华，
申请(专利权)人：湖南有色郴州氟化学有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43