一种2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种2‑甲基‑1‑氧代‑1,2‑二氢异喹啉‑6‑甲酸的合成方法，是以6‑溴异喹啉为原料，加入间氯过氧苯甲酸，在室温条件下反应过夜，反应完全后得到混合物6‑溴异喹啉氮氧化物,将其分批加入到三氯氧磷中，升温反应，冷却析出大量固体，洗净烘干得到6‑溴‑1‑氯异喹啉，水相萃取，有机相直接旋干，达到纯度大于95％的6‑溴‑1‑氯异喹啉，将6‑溴‑1‑氯异喹啉放入THF中，加入正丁基锂和二氧化碳气体，得到1‑氯异喹啉‑6‑甲酸，加入到浓盐酸中，得到白色固体1‑氧代‑1,2‑二氢异喹啉‑6‑甲酸，将1‑氧代‑1,2‑二氢异喹啉‑6‑甲酸放入溶剂中，加入碳酸铯并滴加碘甲烷，得到2‑甲基‑1‑氧代‑1,2‑二氢异喹啉‑6‑甲酸甲酯，将2‑甲基‑1‑氧代‑1,2‑二氢异喹啉‑6‑甲酸甲酯加入到甲醇中，加入NaOH溶液，减压蒸掉甲醇,调PH＝2,析出固体并抽滤,洗净烘干得到产品2‑甲基‑1‑氧代‑1,2‑二氢异喹啉‑6‑甲酸。该方法路线合理，浪费少，收率较高，节省原料且易于操作。

【技术实现步骤摘要】
一种2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸的制备方法
本专利技术涉及医药中间体领域，具体涉及一种2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸的制备方法。
技术介绍
异喹啉及其衍生物是一类重要的芳香族化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此异喹啉衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中得到了广泛的应用。CN104558014A中给出了一种具有3,4-二氢异喹啉骨架的手性氮杂环卡宾前体盐、合成方法及用途，CN104529896A中给出了一种二芳基取代异喹啉化合物的合成方法，CN104478799A中给出了一种1,4-二烯丙基异喹啉的制备方法，这都是异喹啉类衍生物应用的示例，但是本申请提及的2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸鲜少有作为医药中间体的应用，高效的制备方法更是没有报道。由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
技术实现思路
本专利技术主要是提供一种2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸及其制备方法。该方法步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料，整体较为经济。本专利技术的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：一种医药中间体2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸，其特征在于，具有下式所述结构：一种2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：S1、将200-300g的原料6-溴异喹啉加入到2L的二氯甲烷中，再分批加入含量85％的300-400g的间氯过氧苯甲酸，保持温度在25-30℃之间，加完间氯过氧苯甲酸后，体系反应18h以上，TLC显示反应完全后，整个体系进行抽滤，将滤饼烘干，得到混合物的S1步骤产品6-溴异喹啉氮氧化物。S2、将S1步骤得到的6-溴异喹啉氮氧化物分批加入到450-550ml的三氯氧磷中，加完后升温至70-90℃，反应30min-90min，TLC显示反应完全后，将所有反应混合物倒入3-7kg碎冰中，析出大量固体，进行抽滤，并每次用至少500ml水冲洗3-5遍，洗完后，水相直接每次用2L的乙酸乙酯萃取3-5次，合并乙酸乙酯相，每次用3L的饱和碳酸钠水溶液洗涤3-5次以洗至中性，然后用2L的饱和食盐水洗涤一次，再用适量无水硫酸钠干燥，得到水相粗品，对于有机相直接旋干，得有机相粗品，合并水相粗品和有机相粗品，用400-600g的100-200目硅胶过柱，洗脱剂选用石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中体积比石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得到S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉。S3、在氮气保护下，将40-60g的S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉加入到0.8-1.2L的THF中，然后降温至-78℃下，滴加2.5M的150-250ml的正丁基锂，保持温度在-78℃以下，将正丁基锂全部滴完后保温30-60min，然后通二氧化碳气体30min，保持温度在-60℃以下，然后滴加至少200-300ml的水进行淬灭反应，将体系升温至室温以后，加入50-150ml的乙酸乙酯并分液，完全弃去有机相，水相用3M的HCl调节pH值至1-2，保温并保持该pH值，析出固体为S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸。S4、将20-30g的S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸加入到150-250ml的浓盐酸中，加热至100℃反应2-4h，TLC显示反应完全后，冷却，抽滤，得到白色固体，用少量水进行洗涤，得到白色固体1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸；将得到的1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸加入到200-300ml的溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入40-60g的碳酸铯，搅拌5-15min，降温至25-30℃并稳定温度，滴加20-25g的碘甲烷，滴完后反应18h以上，TLC显示反应完全后，倒入3-5倍的水中，析出固体，得到S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯。S5、将3-7g的S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯加入到30-70ml甲醇中，搅拌10-20min，然后加入2M的50mlNaOH溶液，室温反应18h以上，TLC显示反应完全后，减压蒸掉全部甲醇，剩余溶液用3M的盐酸调节至PH＝1-2,析出固体后抽滤，将固体用足量水冲洗2-4次，烘干后得到最终产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：是以6-溴异喹啉为原料，加入间氯过氧苯甲酸，在室温条件下反应过夜，反应完全后得到混合物6-溴异喹啉氮氧化物,将其分批加入到三氯氧磷中，升温反应，冷却析出大量固体，洗净烘干得到6-溴-1-氯异喹啉，水相萃取，有机相直接旋干，达到纯度大于95％的6-溴-1-氯异喹啉，将6-溴-1-氯异喹啉放入THF中，加入正丁基锂和二氧化碳气体，得到1-氯异喹啉-6-甲酸，加入到浓盐酸中，得到白色固体1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸，将1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸放入溶剂中，加入碳酸铯并滴加碘甲烷，得到2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯，将2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯加入到甲醇中，加入NaOH溶液，减压蒸掉甲醇,调PH＝2,析出固体并抽滤,洗净烘干得到产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸。本申请的方法中，巧妙地利用了正丁基锂，和碳酸铯，碘甲烷的作用，得到最终产物，通过高效的步骤设计得到了最终产物，体现了极强的专利技术构思和创造性，在现有技术中基本没有类似方案可供借鉴，体现出了独创性。该方法具有步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料且易于操作的优点。附图说明图1是本专利技术制备的2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸的HNMR谱图；图2是本专利技术制备的2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸的HPLC谱图。具体实施方式下面结合附图对本专利技术的优选实施例进行详细阐述，以使本专利技术的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本专利技术的保护范围做出更为清楚明确的界定。本专利技术可以以许多不同的形式实施，而不应该被理解为限于在此阐述的实施例。相反，提供这些实施例，使得本公开将是彻底的和完整的，并且将把本专利技术的构思充分传达给本领域技术人员，本专利技术将仅由权利要求来限定。本专利技术提供的2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸的制备方法，其工艺路线如下。其合成方法可以简述如下：以6-溴异喹啉为原料，加入间氯过氧苯甲酸，在室温条件下反应过夜，反应完全后得到混合物6-溴异喹啉氮氧化物,将其分批加入到三氯氧磷中，升温反应，冷却析出大量固体，洗净烘干得到6-溴-1-氯异喹啉，水相萃取，有机相直接旋干，达到纯度大于95％的6-溴-1-氯异喹啉，将6-溴-1-氯异喹啉放入THF中，加入正丁基锂和二氧化碳气体，得到1-氯异喹啉-6-甲酸，加入到浓盐酸中，得到白色固体1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸，将1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸放入溶剂中，加入碳酸铯并滴加碘甲烷，得到2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯，将2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯加入到甲醇中，加入NaOH溶液，减压蒸掉甲醇,调PH＝2,析出固体并抽滤,洗净烘干得到产品本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医药中间体2‑甲基‑1‑氧代‑1,2‑二氢异喹啉‑6‑甲酸，其特征在于，具有式(1)所述结构：

【技术特征摘要】
1.一种医药中间体2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸，其特征在于，具有式(1)所述结构：2.一种如权利要求1所述的2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：S1、将200-300g的原料6-溴异喹啉加入到2L的二氯甲烷中，再分批加入含量85％的300-400g的间氯过氧苯甲酸，保持温度在25-30℃之间，加完间氯过氧苯甲酸后，体系反应18h以上，TLC显示反应完全后，整个体系进行抽滤，将滤饼烘干，得到混合物的S1步骤产品6-溴异喹啉氮氧化物；S2、将S1步骤得到的6-溴异喹啉氮氧化物分批加入到450-550ml的三氯氧磷中，加完后升温至70-90℃，反应30min-90min，TLC显示反应完全后，将所有反应混合物倒入3-7kg碎冰中，析出大量固体，进行抽滤，并每次用至少500ml水冲洗3-5遍，洗完后，水相直接每次用2L的乙酸乙酯萃取3-5次，合并乙酸乙酯相，每次用3L的饱和碳酸钠水溶液洗涤3-5次以洗至中性，然后用2L的饱和食盐水洗涤一次，再用适量无水硫酸钠干燥，得到水相粗品，对于有机相直接旋干，得有机相粗品，合并水相粗品和有机相粗品，用400-600g的100-200目硅胶过柱，洗脱剂选用石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中体积比石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得到S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉；S3、在氮气保护下，将40-60g的S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉加入到0.8-1.2L的THF中，然后降温至-78℃下，滴加2.5M的150-250ml的正丁基锂，保持温度在-78℃以下，将正丁基锂全部滴完后保温30-60min，然后通二氧化碳气体30min，保持温度在-60℃以下，然后滴加至少200-300ml的水进行淬灭反应，将体系升温至室温以后，加入50-150ml的乙酸乙酯并分液，完全弃去有机相，水相用3M的HCl调节pH值至1-2，保温并保持该pH值，析出固体为S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸；S4、将20-30g的S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸加入到150-250ml的浓盐酸中，加热至100℃反应2-4h，TLC显示反应完全后，冷却，抽滤，得到白色固体，用少量水进行洗涤，得到白色固体1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸；将得到的1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸加入到200-300ml的溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入40-60g的碳酸铯，搅拌5-15min，降温至25-30℃并稳定温度，滴加20-25g的碘甲烷，滴完后反应18h以上，TLC显示反应完全后，倒入3-5倍的水中，析出固体，得到S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯；S5、将3-7g的S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯加入到30-70ml甲醇中，搅拌10-20min，然后加入2M的50mlNaOH溶液，室温反应18h以上，TLC显示反应完全后，减压蒸掉全部甲醇，剩余溶液用3M的盐酸调节至PH＝1-2,析出固体后抽滤，将固体用足量水冲洗2-4次，烘干后得到最终产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸。3.一种如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：S1、将200g的原料6-溴异喹啉加入到2L的二氯甲烷中，再分批加入含量85％的300g的间氯过氧苯甲酸，保持温度在25-30℃之间，加完间氯过氧苯甲酸后，体系反应18h以上，TLC显示反应完全后，整个体系进行抽滤，将滤饼烘干，得到混合物的S1步骤产品6-溴异喹啉氮氧化物；S2、将S1步骤得到的6-溴异喹啉氮氧化物分批加入到450ml的三氯氧磷中，加完后升温至70℃，反应30min，TLC显示反应完全后，将所有反应混合物倒入3kg碎冰中，析出大量固体，进行抽滤，并每次用至少500ml水冲洗3遍，洗完后，水相直接每次用2L的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，每次用3L的饱和碳酸钠水溶液洗涤3次以洗至中性，然后用2L的饱和食盐水洗涤一次，再用适量无水硫酸钠干燥，得到水相粗品，对于有机相直接旋干，得有机相粗品，合并水相粗品和有机相粗品，用400g的100-200目硅胶过柱，洗脱剂选用石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中体积比石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得到S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉；S3、在氮气保护下，将40g的S2步骤产品6-溴-1-氯异喹啉加入到0.8L的THF中，然后降温至-78℃下，滴加2.5M的150ml的正丁基锂，保持温度在-78℃以下，将正丁基锂全部滴完后保温30min，然后通二氧化碳气体30min，保持温度在-60℃以下，然后滴加至少200ml的水进行淬灭反应，将体系升温至室温以后，加入50ml的乙酸乙酯并分液，完全弃去有机相，水相用3M的HCl调节pH值至1，保温并保持该pH值，析出固体为S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸；S4、将20g的S3步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸加入到150ml的浓盐酸中，加热至100℃反应2h，TLC显示反应完全后，冷却，抽滤，得到白色固体，用少量水进行洗涤，得到白色固体1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸；将得到的1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸加入到200ml的溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入40g的碳酸铯，搅拌5min，降温至25-30℃并稳定温度，滴加20g的碘甲烷，滴完后反应18h以上，TLC显示反应完全后，倒入3倍的水中，析出固体，得到S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯；S5、将3g的S4步骤产品2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸甲酯加入到30ml甲醇中，搅拌10min，然后加入2M的50-100mlNaOH溶液，室温反应18h以上，TLC显示反应完全后，减压蒸掉全部甲醇，剩余溶液用3M的盐酸调节至PH＝1,析出固体后抽滤...

【专利技术属性】
技术研发人员：江勇军，邢立新，刘波，
申请(专利权)人：北京六合宁远科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11