N-(1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺类化合物和应用制造技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，公开了一种N‑(1,2,3,4‑四氢异喹啉基)‑阿魏酰胺‑O‑烷基胺类化合物（I）及其药学上可接受的盐、制备方法及其应用，其结构如式I所示。本发明专利技术化合物（I）具有较好的丁酰胆碱酯酶抑制活性、抗氧化活性、抑制Aβ聚集活性，并对过氧化氢诱导的PC12细胞损伤具有明显的神经保护功能，表明该类化合物为多靶点抑制剂。进一步在体内实验中展现出较好的治疗阿尔茨海默病的作用，且毒性较低，具备很好的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】
N-(1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺类化合物和应用
本专利技术属药物化学
，涉及一类新型的N-(1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺类化合物（I）及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物及其在制备治疗和/或预防阿尔茨海默病药物中的应用。
技术介绍
阿尔茨海默氏症（Alzheimer’sdisease，AD，老年痴呆症）是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，随着全球人口的急速老龄化，老年人群的健康问题已经成为当前迫切需要解决的社会重大问题。阿尔茨海默症（Alzheimer’sdisease，AD）是老年人中发病率和致死率最高的疾病之一。阿尔茨海默症国际协会（Alzheimer’sdiseaseInternational，ADI）发布的《2015全球阿尔茨海默症报告》指出，2015年全球已有超过4600万人患上痴呆症，据预测，到2050年，全球将有1.315亿人口受到痴呆的困扰，其中中国痴呆症患者的发病率已达到6.61%。随着人均生存年龄的延长，本病已发展为社会和医疗保健系统的主要负担，并且为社会、患者及家属带来了沉重的精神和经济压力。目前已批准用于治疗轻/中度AD的药物有乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，以及用于重度AD治疗的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，但临床使用表明，这些药物可通过提高患者体内乙酰胆碱水平或者抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性来缓解AD症状，但不能有效阻止或逆转病程，而且还会引起幻觉、意识混沌、头晕、头痛、恶心、肝脏毒性、食欲不振以及大便频繁等严重毒副作用，因而长期疗效不甚理想。因此，临床上迫切需要研发具有新型作用机制的AD治疗药物。AD属多种因素引起的疾病，发病机理复杂，至今还未完全阐明其发病机制，但研究表明，患者脑内乙酰胆碱水平的下降，β-淀粉样蛋白的过度生成与沉积、tau-蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结、氧化应激产生大量的活性氧（ROS）和自由基以及神经验证反应等多种因素在AD的发病过程中扮演重要角色。针对上述发病因素，研究人员采用传统“一药一靶”药物设计策略，发现了大量对某一靶点具有高活性和高选择性的药物。如：胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂等，但这些药物存在作用靶点单一。临床使用毒副作用较多，对AD患者的长期疗效欠佳等问题。近年来，随着对AD致病机理的不断阐明，发现AD的发生和发展具有多机制、多因素作用的特点，不同机制之间又相互关联相互影响，构成了AD发生和发展过程中复杂的网络调控系统。基于上述结果，研究人员提出了“多靶点导向药物”（Multitarget-directedLigands，MTDLs）策略来研发抗神经退行性疾病药物。所谓“多靶点导向药物”是指单一化学实体同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可产生协同效应，使总效应大于各单效应之和，此类药也称为“Multifunctional”或“Multipotential”药物。多靶点药物与多药联合应用以及复方药物的主要区别在于：可减少服药量，提高治疗效果、避免药物之间的相互作用及由此带来的副作用，均一的药代动力学特性，便于使用等。因此，研发具有新型化学结构、新型作用机制，且具有多靶点作用、低毒副作用的抗阿尔茨海默病药物不仅符合社会老龄化进程的迫切需求，而且具有良好的市场前景。到目前为止，多靶点抑制剂吸引了更多科研工作者的关注。尽管多靶点的优势是清晰的，但多个靶点功能如何在同一个分子中组合，及如何选择最合适治疗靶点仍然是一个关键点。最近研究表明，随着AD的进程的发展，乙酰胆碱酯酶（AChE）水平逐渐减低，而丁酰胆碱酯酶（BuChE）活性增加到了正常值的165%。在AD的中重度阶段，BuChE取代AChE来水解乙酰胆碱（ACh），BuChE的抑制可能在AD治疗中是更有效的。另外，根据β-淀粉样蛋白级联假说，脑内低聚物Aβ的产生和聚集引发了致病的发生，最终导致了神经元丢失和痴呆，Aβ能够进入线粒体诱导氧化应激，同时氧化应激存在于AD患者脑内，并通过自由基的产生促进Aβ毒性，进一步恶化AD进程（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2005,102,17213-17218.J.Med.Chem.2016,59,7683-7689.）。因此，发现具有抑制丁酰胆碱酯酶、Aβ聚集和具有抗氧化活性的神经保护剂可能为AD，尤其是中重度AD带来曙光。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类N-(1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺类化合物（I）及其药学上可接受的盐；本专利技术的另一个目的在于提供该类N-(1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺类化合物（I）及其药学上可接受盐的制备方法；本专利技术的另一个目的在于提供包含有效量的该类N-(1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺类化合物（I）及其药学上可接受的盐的药物组合物；本专利技术的另一个目的在于提供该类N-(1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺类化合物（I）及其药学上可接受的盐，在制备治疗和/或预防阿尔茨海默病的药物中的应用。本专利技术所提供的N-(1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺类化合物，化学结构如通式（I）所示：，式中：n为2~12，Y表示H、甲氧基、C1~C12烷基、卤素或二甲氨基，这些取代基位于苯环的任意可能位置；NR1R2表示1,2,3,4-四氢异喹啉、苄基哌啶、苄基甲基胺或6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。本专利技术上述N-(1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺类化合物（I），通过以下制备方法得到：，式中：n为2~12，Y表示H、甲氧基、C1~C12烷基、卤素或二甲氨基，取代基位于苯环的任意可能位置；NR1R2表示1,2,3,4-四氢异喹啉、苄基哌啶、苄基甲基胺或6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；步骤(ⅰ)：以阿魏酸（1）和1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物（2）为起始原料，在溶剂和缩合剂存在的条件下发生缩合反应，得到中间体（3）；步骤(ⅱ)：所述中间体（3）在溶剂和碱存在的条件下与二溴烷烃Br(CH2)nBr（4）反应，得到中间体（5）；步骤(ⅲ)：所述中间体（5）在溶剂和碱存在的条件下与不同的仲胺NR1R2反应，得到N-(1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺类化合物（I）。优选地，所述步骤（i）中缩合剂为EDCI、HOBT、DCC、DMAP和卡特缩合剂中的一种或多种；所述步骤（ii）和步骤（iii）中碱为碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、C1-8醇的碱金属盐、有机叔胺类或季胺碱类；更优选地，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶和甲醇钠中的一种或者多种；所述步骤（i）、步骤（ii）和步骤（iii）中溶剂为乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈和C5-8烷烃中的一种或多种；更优选地，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯和乙腈中的一种或多种。优选地，所述步骤（i）中，阿魏酸（1）：1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物（2）：缩合剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.N-(1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：化学结构如通式（I）所示：，其中：n为2~12；Y选自H、甲氧基、C1~C12烷基、卤素、二甲氨基，这些取代基位于苯环的任意可能位置；NR1R2选自1,2,3,4-四氢异喹啉、苄基哌啶、苄基甲基胺、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。2.如权利要求1所述的N-(1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐，包括通式（I）所示化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐。3.一种N-(1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：，其中：n为2~12；Y选自H、甲氧基、C1~C12烷基、卤素或二甲氨基，这些取代基位于苯环的任意可能位置；NR1R2选自1,2,3,4-四氢异喹啉、苄基哌啶、苄基甲基胺、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉；步骤(ⅰ)：以阿魏酸（1）和1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物（2）为起始原料，在溶剂和缩合剂存在的条件下发生缩合反应，得到中间体（3）；步骤(ⅱ)：所述中间体（3）在溶剂和碱存在的条件下与二溴烷烃Br(CH2)nBr（4）反应，得到中间体（5）；步骤(ⅲ)：所述中间体（5）在溶剂和碱存在的条件下与不同的仲胺NR1R2反应，得到N-(1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基胺类化合物（I）。4.如权利要求3所述的N-(1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺-O-烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑志培，王柯人，柳文敏，潘万里，冷超粮，徐茜，
申请(专利权)人：南阳师范学院，
类型：发明
国别省市：河南,41