(N-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺化合物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种(N‑1,2,3,4‑四氢异喹啉基)‑阿魏酰胺化合物、制备方法及其应用，结构如式I所示，

【技术实现步骤摘要】
(N-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺化合物、制备方法及其应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一种(N-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺化合物、制备方法及其应用。
技术介绍
阿尔茨海默氏症（Alzheimer'sdisease，AD，老年痴呆症）是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，随着全球人口的急速老龄化，老年人群的健康问题已经成为当前迫切需要解决的社会重大问题。阿尔茨海默症是老年人中发病率和致死率最高的疾病之一。阿尔茨海默症国际协会（Alzheimer'sdiseaseInternational，ADI）发布的《2015全球阿尔茨海默症报告》指出，2015年全球已有超过4600万人患上痴呆症，据预测，到2050年，全球将有1.315亿人口受到痴呆的困扰，其中中国痴呆症患者的发病率已达到6.61%。随着人均生存年龄的延长，本病已发展为社会和医疗保健系统的主要负担，并且为社会、患者及家属带来了沉重的精神和经济压力。目前已批准用于治疗轻/中度AD的药物有乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，以及用于重度AD治疗的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，但临床使用表明，这些药物可通过提高患者体内乙酰胆碱水平或者抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性来缓解AD症状，但不能有效阻止或逆转病程，而且还会引起幻觉、意识混沌、头晕、头痛、恶心、肝脏毒性、食欲不振以及大便频繁等严重毒副作用，因而长期疗效不甚理想。因此，临床上迫切需要研发具有新型作用机制的AD治疗药物。近年来，随着对AD致病机理的不断阐明，发现AD的发生和发展具有多机制、多因素作用的特点，不同机制之间又相互关联相互影响，构成了AD发生和发展过程中复杂的网络调控系统。基于上述结果，针对单一确切靶点的药物产生的临床疗效并不适合与AD的复杂本质，研究人员提出“多靶点导向药物”（Multitarget-directedLigands，MTDLs）策略被认为是研发抗神经退行性疾病药物的一种有效方法。该“多靶点导向药物”是指单一化学实体同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可产生协同效应，使总效应大于各单效应之和，此类药也称为“Multifunctional”或“Multipotential”药物。到目前为止，尽管多靶点的优势是清晰的，但多个靶点功能如何在同一个分子中组合，及最合适治疗靶点的选择仍然是一个关键点。随着AD的进程的发展，乙酰胆碱酯酶（AChE）水平逐渐减低，而丁酰胆碱酯酶（BuChE）活性增加到了正常值的165%。在AD的中重度阶段，BuChE取代AChE来水解乙酰胆碱（ACh），BuChE的抑制可能在AD治疗中是更有效的。另外，根据β-淀粉样蛋白级联假说，脑内低聚物Aβ的产生和聚集引发了致病的发生，最终导致了神经元丢失和痴呆，Aβ能够进入线粒体诱导氧化应激，同时氧化应激存在于AD患者脑内，并通过自由基的产生促进Aβ毒性，进一步恶化AD进程（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2005,102,17213-17218.J.Med.Chem.2016,59,7683-7689.）。因此，发现具有抑制丁酰胆碱酯酶、Aβ聚集和具有抗氧化活性的神经保护剂可能为AD，尤其是中重度AD带来曙光。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术所要解决的技术问题是提供一种(N-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺化合物，为多靶点治疗阿尔茨海默氏病提供新的思路。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：(N-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺化合物，化学结构如式I所示：，式中，Me代表甲基。本专利技术还提供了上述(N-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺化合物的制备方法，包括以下步骤：，式中，Me代表甲基，阿魏酸（1）和1,2,3,4-四氢异喹啉（2）在溶剂与缩合剂存在条件下发生缩合反应，得到化合物（I），所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种，所述缩合剂为EDCI、HOBT、DCC、DMAP和卡特缩合试剂中的一种或多种。本专利技术还提供了上述(N-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺化合物的前药，依据本专利技术，前药是上述化合物的衍生物，在生理条件下（例如通过代谢、溶剂分解或其它方式）被转化成相应的生物活性形式。药学上可接受的前药是指具有通过溶剂分解或者在生理学条件下能够转换为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举公知文献例如Prog.Med.，5，2157-2161(1985)和“医药品的开发”，广川书店，1990年，第7卷，163-198页记载的基团。本专利技术还提供了上述(N-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺化合物在药学上可接受的水合物。本专利技术还提供了上述(N-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺化合物或其药学上可接受的水合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途。优选地，所述神经退行性疾病为阿尔茨海默氏病。本专利技术还提供了一种药物组合物，包括有效量的上述(N-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺化合物或其药学上可接受的水合物。优选地，上述药物组合物的剂型为口腔速崩片、口腔复方制剂、口服缓控释制剂、储库型长效注射剂或透皮给药制剂。本专利技术还提供了上述药物组合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途，特别地，所述神经退行性疾病为阿尔茨海默氏病。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：本专利技术(N-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺化合物对丁酰胆碱酯酶具有显著抑制活性，其IC50为3.4μM，较现有广泛使用的抗AD药多奈哌齐对丁酰胆碱酯酶的抑制活性（IC50为4.76μM）高；且对丁酰胆碱酯酶的抑制活性显著高于对乙酰胆碱酯酶的抑制活性，说明本专利技术化合物对丁酰胆碱酯酶具有选择性抑制作用。本专利技术(N-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺化合物对Aβ1-42自身聚集均具有显著抑制活性，其抑制率为61.1%(25μM)，显著高于现有抗AD药多奈哌齐（小于5%）。本专利技术(N-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺化合物的抗氧化活性为Trolox的1.1倍，具有较好的抗氧化活性。本专利技术(N-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺化合物具有显著的神经保护作用。本专利技术所提供的(N-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺（I）体外实验显示良好的丁酰胆碱酯酶抑制活性、显著的抑制Aβ1-42聚集活性，抗氧化活性及对过氧化氢诱导的PC12细胞损伤具有较好的神经保护活性，表明化合物(N-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺（I）是个多靶点抑制剂。体内实验中展现出较好的治疗阿尔茨海默病的作用，且毒性较低，具备很好的临床应用前景。附图说明下面结合附图对本专利技术做进一步的详细说明：图1：本专利技术化合物（I）的PC12细胞毒性测定结果；图2：本专利技术化合物（I）对H2O2诱导的PC12细胞损伤的保护作用测定结果；图3：本专利技术化合物（I）对东莨菪碱所致小鼠记忆再现功能障碍模型评价。具体实施方式为了更好地理解本专利技术，下面结合实施例进一步清楚阐述本专利技术的内容，但本专利技术的保护内容不仅仅局限于下面的实施例。在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本专利技术更为彻底的理解。然而，对于本领域技术人员来说显本文档来自技高网...

【技术保护点】
(N‑1,2,3,4‑四氢异喹啉基)‑阿魏酰胺化合物，其特征在于：化学结构如式I所示：

【技术特征摘要】
1.(N-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺化合物，其特征在于：化学结构如式I所示：。2.一种(N-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：，阿魏酸（1）和1,2,3,4-四氢异喹啉（2）在溶剂与缩合剂存在条件下发生缩合反应，得到(N-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺化合物（I）。3.如权利要求2所述的(N-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种，所述缩合剂为EDCI、HOBT、DCC、DMAP和卡特缩合试剂中的一种或多...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑志培，柳文敏，王柯人，潘万里，陈长中，于林涛，赵一阳，
申请(专利权)人：南阳师范学院，
类型：发明
国别省市：河南,41