一种手性吡咯烷酮乙酰胺衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种手性吡咯烷酮乙酰胺衍生物即N‑(2‑氨基‑2‑氧代乙基)‑2‑(4S‑羟基‑2‑氧代四氢吡咯‑1‑基)乙酰胺手性化合物，以及其制备方法，同时公开了该化合物在(S)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺质量检查时作为杂质对照品的用途。所述N‑(2‑氨基‑2‑氧代乙基)‑2‑(4S‑羟基‑2‑氧代四氢吡咯‑1‑基)乙酰胺化合物结构式如式I所示。本发明专利技术的提出对于控制(S)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺原料的产品质量具有重要意义。

【技术实现步骤摘要】
一种手性吡咯烷酮乙酰胺衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学领域，特别是涉及一种手性吡咯烷酮乙酰胺衍生物即N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺手性化合物，以及其制备方法和作为(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺质量控制的杂质对照品的用途。
技术介绍
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是一种吡咯烷酮类(环状GABOB)衍生物，是由左旋(S)和右旋(R)两个对映体组成的外消旋体。1987年12月该化合物在意大利首次上市，商品名为Neupan，有口服剂型和注射剂型。国内于1997年2月上市胶囊剂，2005年上市注射剂。目前对4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺及其左旋体、右旋体化合物所含杂质研究的文献报道不多，CN103076409A中述及四种杂质：4-羟基-2-氧代-1-醋酸吡咯烷(简称杂质A)、甘氨酸酐(合成甘氨酰胺盐酸盐的起始原料，简称杂质B)、2-吡咯啉-2-(1-乙酰胺基)(产品脱水后的产物，降解产物，简称杂质C)，2-(4-羟基-2-氧代-1-乙酰胺基吡咯烷)(乙酰胺合成杂质、副产物，简称杂质D)；以及CN105820062中述及杂质：N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺；未见手性杂质的报道。专利技术人参考WO2005115978A1的方法，以(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯和甘氨酰胺盐酸盐为原料合成(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，研究中发现了一种新的手性副产物，经核磁共振谱、质谱、红外光谱、紫外光谱以及比旋光度检测，证实该化合物的化学结构如式I所示，分子式为C8H13N3O4，分子量为215.1，比旋度[α]D20：-28.12°。式I所示化合物的化学结构和理化性质与(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺相似，难以从(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品中去除；研究还发现，在任何以式II所示甘氨酰胺(或其盐)为原料合成(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的工艺中，式I所示化合物均可出现，并残留在终产品中，影响产品质量，导致不良反应风险增加。因此以式I所示的化合物N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺作为杂质对照品进行(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品的有关物质检查，可以有效监控生产过程，显著提高(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺终产品的内在质量。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种手性吡咯烷酮乙酰胺衍生物即N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺手性化合物，以及其制备方法，从而对制备(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品质量进行有效控制、确保产品质量。为达上述目的，本专利技术提供一种N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺手性化合物，其分子式为C8H13N3O4，分子量为215.21，结构式如式I所示：其具有如下结构特征：(1)红外光谱扫描特征吸收峰：3412/cm-1，3308/cm-1，3214/cm-1，2936/cm-1，1672/cm-1，1622/cm-1，1569/cm-1，1457/cm-1；(2)1H-NMR(600MHz，DMSO)，δ(ppm)：8.099(s，1H，-NH)，7.305(s，1H，-NH2)，7.057(s，1H，-NH2)，5.205(d，1H，-OH，J＝4.2)，4.298(s，1H，-CH)，3.982，3.755(d，d，2H，-CH2-，J＝16.2，J＝16.2)，3.632(d，2H，-CH2-，J＝5.4)，3.618，3.161(d，d，2H，-CH2-，J＝12.0，J＝9.6)，2.548，2.076(dd，d，2H，-CH2-，J＝10.2，J＝16.8)；(3)13C-NMR(600MHz，DMSO)，δ(ppm)：173.342，171.167，168.329，63.625，57.140，45.400，42.142，40.708；(4)[M+Na]+：238.1；(5)比旋度[α]D20：-28.12°；(6)熔点：166-167℃。本专利技术还提供一种制备所述的N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺手性化合物的方法，包括以下步骤：(1)于反应瓶中加入如式III所示的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺以及亚硝酸钠和水，搅拌溶解，反应溶液加热回流，滴加80wt％硫酸溶液，至HPLC监测原料反应完全，将反应液中的无机盐除去后减压浓缩，得到具有式Ⅳ结构的白色固体，即为(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；(2)将所得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸白色固体加入到非质子性有机溶剂中溶解，再加入如式II所示的甘氨酰胺或甘氨酰胺盐酸盐、三乙胺(用量为非质子性有机溶剂体积的1％-20％)和缩合剂，0±5℃下搅拌反应5-20小时，至薄层色谱或高效液相色谱监测反应液中反应产物不再增加；(3)反应结束后，滤除不溶性杂质，在滤液中加适量水后，用二氯甲烷洗涤，取水相进行浓缩，浓缩物经硅胶柱层析，其流动相为二氯甲烷/甲醇，其梯度洗脱的体积比为20:1-1:10，收集目标物溶液，浓缩后重结晶即得产物。其中，所述亚硝酸钠与所述(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的摩尔比为2-8:1，所述甘氨酰胺或所述甘氨酰胺盐酸盐与所述(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的摩尔比为1-3:1。所述非质子性有机溶剂选自乙醚、异丙醚、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。所述缩合剂为碳二亚胺类缩合剂或碳二亚胺类缩合剂与缩合活化剂任意比例的混合物，优选为N，N-二环已基碳二亚胺、1，3-二异丙基碳二亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；所述缩合剂与所述(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的摩尔比为2-6:1。所述重结晶溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、水或上述溶剂的混合溶剂，优选为乙醇和水的混合溶剂。本专利技术还提供一种将所制备得到的N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺手性化合物作为杂质对照品在(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺制备过程的监控、终产品的质量控制中的用途。本专利技术取得了如下技术效果：本专利技术通过研究(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺合成反应，发现了如式I所示的手性化合物，并经核磁共振谱、质谱、红外光谱、紫外光谱以及比旋光度检测，解析出了此手性化合物的化学结构，并经过实验研究专利技术了其制备方法及其用途。该手性化合物未见报道。本专利技术提供的手性化合物N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺与(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺化学结构和理化性质相似，难以从(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品中去除；研究发现，在以如式II所示化合物(或其盐)为原料合成(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的工艺中，如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N‑(2‑氨基‑2‑氧代乙基)‑2‑(4S‑羟基‑2‑氧代四氢吡咯‑1‑基)乙酰胺手性化合物，其特征在于，所述手性化合物的分子式为C

【技术特征摘要】
1.一种N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺手性化合物，其特征在于，所述手性化合物的分子式为C8H13N3O4，分子量为215.21，所述手性化合物的结构式如式I所示：2.如权利要求1所述的N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺手性化合物，其特征在于，具有如下结构特征：(1)红外光谱扫描特征吸收峰：3412/cm-1，3308/cm-1，3214/cm-1，2936/cm-1，1672/cm-1，1622/cm-1，1569/cm-1，1457/cm-1；(2)1H-NMR(600MHz，DMSO)，δ(ppm)：8.099(s，1H，-NH)，7.305(s，1H，-NH2)，7.057(s，1H，-NH2)，5.205(d，1H，-OH，J＝4.2)，4.298(s，1H，-CH)，3.982，3.755(d，d，2H，-CH2-，J＝16.2，J＝16.2)，3.632(d，2H，-CH2-，J＝5.4)，3.618，3.161(d，d，2H，-CH2-，J＝12.0，J＝9.6)，2.548，2.076(dd，d，2H，-CH2-，J＝10.2，J＝16.8)；(3)13C-NMR(600MHz，DMSO)，δ(ppm)：173.342，171.167，168.329，63.625，57.140，45.400，42.142，40.708；(4)[M+Na]+：238.1；(5)比旋度[α]D20：-28.12°；(6)熔点：166-167℃。3.一种如权利要求1或2所述的N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺手性化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)于反应瓶中加入如式III所示的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺以及亚硝酸钠和水，搅拌溶解，反应溶液加热回流，滴加80wt％硫酸溶液，至HPLC监测原料反应完全，将反应液中的无机盐除去后减压浓缩，得到具有式Ⅳ结构的白色...

【专利技术属性】
技术研发人员：李泉，金京龙，吕敏，吕振，何琴，李业生，王朋书，陈仲强，
申请(专利权)人：哈尔滨三联药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23