一种含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含α‑芳基‑α，β‑二氨基酸酯衍生物及其合成方法，以芳基重氮化合物、酰胺、亚胺为原料，在金属催化剂的催化下，在有机溶剂中，经过一步反应得到所述含α‑芳基‑α，β‑二氨基酸酯衍生物。本发明专利技术合成方法具有高原子经济性、高选择性的优势，并且反应条件温和，操作简单安全。本发明专利技术制备得到的含α‑芳基‑α，β‑二氨基酸酯衍生物可作为重要的化工和医药中间体，并具有生物活性，适用于制备抗结肠癌和抗肝癌药物。

【技术实现步骤摘要】
一种含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物及其合成方法和应用
本专利技术涉及合成医药化工领域，主要涉及一种含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物及其快速、高选择性的化学合成方法和应用。
技术介绍
α-季碳手性中心氨基酸(Cα-Tetrasubstitutedα-aminoacids)是构建天然产物和合成一些重要药物的中心骨架，其具有抗菌、抗肿瘤、抗癌等生物学活性，因此，对其合成方法的研究一直是天热产物研究领域和药物化学领域的热点课题。近年来，TakeoKawabata利用Clayden酯的烯醇重排得到不对称的α-芳基氨基酸衍生物(J.Am.Chem.Soc.2013,135,13294-13297)；BorisJ.Nachtsheim发现炔基碘盐介导Azlactones发生炔基化反应可快速得到α-季碳手性中心氨基酸类衍生物(Org.Lett.2014,16,1326-1329)。之后陆续也有人发现了新合成方法，但这些新合成方法和路线均有步骤长、成本高、耗时长、产率低、操作及后处理烦琐等缺点，在工业化方面很难大规模的应用，经济价值有限。因此，上述方法都不利于含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物在有机合成中的应用及其工业化合成。
技术实现思路
本专利技术克服了现有技术的上述缺陷，提出一种含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物及其合成方法，所述方法制备路线短、操作简单、效率高。本专利技术的方法以芳基重氮化合物、酰胺、亚胺为原料，在催化剂的作用下，制备得到所述含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物。相比于已报道的合成方法，本专利技术以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应路线短、反应快、成本低、废物少、操作简单、原子经济性高等特点，本专利技术的合成方法在药物合成领域具有广阔应用前景。本专利技术提出的含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物，如式(I)所示，其中，Ar为芳基，选自于苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、C1-C10烷基取代的苯基；R1为氢、C1-C10烷基、苯基、C1-C10烷基取代的苯基、苄基；R2为C1-C10烷基取代的炔基、C1-C10烷基取代的烯基、C1-C10烷基；R3为带有卤素、C1-C10烷基、硝基、甲氧基、三氟甲基、酯基的苯环，呋喃环，噻吩环，吡咯环，2-苯甲酸甲酯基。优选地，Ar为芳基，选自于苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-硝基苯基、3-氟苯基、2-甲氧基苯基；R1为氢、甲基、乙基、甲苯、苄基；R2为乙炔，乙烯、甲基、乙基；R3为4-硝基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-溴-4-氟苯基、1,2-二氯苯基、三氟甲基苯基、呋喃环、2-苯甲酸甲酯基。进一步优选地，Ar为芳基，选自于苯基、4-氯苯基、3-氯苯基；R1为甲基；R2为乙炔、乙烯、甲基、乙基；R3为4-硝基苯基、4-氟苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、3-溴-4氟苯基、三氟甲基苯基、呋喃环、2-苯甲酸甲酯基。本专利技术提出一种含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物的合成方法，以式(1)所示芳基重氮化合物、式(2)所示酰胺、式(3)所示亚胺为原料，在有机溶剂中，在分子筛(MS)存在下和氮气保护下，在金属催化剂的作用下，经一步反应制备得到式(I)所示含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物。其中，所述方法需在无水环境下进行，分子筛的作用是除水，氮气保护下通过油泵换气，防止空气进入反应体系。具体地，所述方法为：将式(3)所示亚胺、醋酸铑、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液A；将式(1)所示芳基重氮化合物、式(2)所示酰胺溶于有机溶剂配制成混合溶液B；将混合溶液B缓慢加入混合溶液A中；经反应、纯化得到高非对映选择性的式(I)所示含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物，所述合成反应如式(II)所示：其中，Ar为芳基，选自于苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、C1-C10烷基取代的苯基；R1为氢、C1-C10烷基、苯基、C1-C10烷基取代的苯基、苄基；R2为C1-C10烷基取代的炔基、C1-C10烷基取代的烯基、C1-C10烷基；R3为带有卤素、C1-C10烷基、硝基、甲氧基、三氟甲基、酯基的苯环，呋喃环，噻吩环，吡咯环，2-苯甲酸甲酯基；优选地，Ar为芳基，选自于苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-硝基苯基、3-氟苯基、2-甲氧基苯基；R1为氢、甲基、乙基、甲苯、苄基；R2为乙炔，乙烯、甲基、乙基；R3为4-硝基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-溴-4-氟苯基、1,2-二氯苯基、三氟甲基苯基、呋喃环、2-苯甲酸甲酯基。进一步优选地，Ar为芳基，选自于苯基、4-氯苯基、3-氯苯基；R1为甲基；R2为乙炔、乙烯、甲基、乙基；R3为4-硝基苯基、4-氟苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、3-溴-4氟苯基、三氟甲基苯基、呋喃环、2-苯甲酸甲酯基。本专利技术方法中，所述芳基重氮化合物、酰胺、亚胺和醋酸铑的投料量摩尔比为芳基重氮化合物：酰胺：亚胺：醋酸铑＝1.0:0.8～1.5:1.0～1.5:0.05～0.20，优选地，芳基重氮化合物：酰胺：亚胺：醋酸铑的摩尔比为1.0:1.0:1.2:0.1。本专利技术方法中，有机溶剂与芳基重氮化合物的用量比例为5mL～10mL:1mmol。优选地，有机溶剂与芳基重氮化合物的用量比例为10mL:1mmol。本专利技术方法中，所述反应温度为-20～120℃。优选地，所述反应温度为25℃。本专利技术方法中，所述反应时间为2～24h。优选地，所述反应时间为3～12h。本专利技术方法中，所述芳基重氮化合物为芳基重氮酸酯化合物。本专利技术方法中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷。优选地，所述有机溶剂为无水二氯甲烷。本专利技术方法中，所示催化剂为金属催化剂，选自醋酸铑、或醋酸铑和手性磷酸的混合物；优选地，所述金属催化剂为醋酸铑、或以摩尔比1:10醋酸铑和手性磷酸的混合物共催化。在一个具体实施方案中，本专利技术含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物的合成方法，包括以下步骤：芳基重氮化合物：酰胺：亚胺：醋酸铑＝1.0:1.0:1.2:0.1摩尔比(以芳基重氮化合物用量为基准)，称取原料。将亚胺、醋酸铑和分子筛溶于有机溶剂(加有机溶剂前N2保护下油泵换气)，配制成混合溶液A；将芳基重氮化合物和酰胺溶于有机溶剂，配制成混合溶液B；在室温下，将混合溶液B用注射泵加入混合溶液A，同时剧烈搅拌；重氮化合物溶液滴加完毕后，室温下继续搅拌3～12小时，直至重氮酰胺化合物消耗完全；将粗产物进行柱层析(以石油醚：乙酸乙酯＝10:1～5:1～3:1为洗脱剂)得到纯产品式(I)含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物。本专利技术还提出了依本专利技术合成方法制备得到的式(I)含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物。本专利技术还提出了式(I)含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术还提出了式(I)所示含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物在制备抗结肠癌、抗肝癌药物中的应用。本专利技术还提出了式(I)所示含α-芳基-α，β-二氨基酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
含α‑芳基‑α，β‑二氨基酸酯衍生物，其特征在于，如式(I)所示，

【技术特征摘要】
2016.10.13 CN 20161089586581.含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物，其特征在于，如式(I)所示，其中，Ar为芳基，选自于苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、C1-C10烷基取代的苯基；R1为氢、C1-C10烷基、苯基、C1-C10烷基取代的苯基、苄基；R2为炔基、烯基、C1-C10烷基；R3为带有卤素、C1-C10烷基、硝基、甲氧基、三氟甲基、酯基的苯环，呋喃环，噻吩环，吡咯环，2-苯甲酸甲酯基。2.一种含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物的合成方法，其特征在于，以式(1)所示芳基重氮化合物、式(2)所示酰胺、式(3)所示亚胺为原料，在有机溶剂中，在分子筛的存在下和N2保护下，在催化剂的作用下，经一步反应制备得到式(I)所示含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物；所述反应如式(II)所示：其中，Ar为芳基，选自于苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、C1-C10烷基取代的苯基；R1为氢、C1-C10烷基、苯基、C1-C10烷基取代的苯基、苄基；R2为C1-C10烷基取代的炔基、C1-C10烷基取代的烯基、C1-C10烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘顺英，雷锐锐，贾凯莉，吴永，刘冬岚，董素珍，胡文浩，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31