肿瘤微环境智能响应的纳米凝胶及纳米凝胶载药系统技术方案

技术编号:15598568 阅读:357 留言:0更新日期:2017-06-13 22:51
本发明专利技术提出了一种pH调控的亲疏水性反转、电荷反转及胞内氧化还原响应性纳米凝胶,由可自由基聚合的温敏性单体、两性离子型单体和含有胺基的pH敏感单体,经含有二硫键的交联剂交联而成。本发明专利技术还提供了肿瘤微环境智能响应的纳米凝胶载药系统及其制备方法。该凝胶在血液pH 7.4条件下为亲水溶胀状态,有利于其避免被网状内皮系统吞噬而具备血液长循环的能力;而在肿瘤组织微酸性条件下反转成疏水收缩的状态,有利于其在肿瘤部位有效富集、深部穿透及被肿瘤细胞高效摄取。该凝胶在胞内溶酶体环境中电荷反转成正电,有利于其从溶酶体中逃逸,继而在胞质高GSH环境中响应性释放药物,达到良好的抑瘤效果。

【技术实现步骤摘要】
肿瘤微环境智能响应的纳米凝胶及纳米凝胶载药系统
本专利技术涉及高分子药物载体
,尤其涉及一种pH调控的亲疏水性反转、电荷反转及胞内氧化还原响应性的肿瘤微环境智能响应的纳米凝胶及纳米凝胶载药系统,以及二者的制备方法。
技术介绍
纳米载药系统由于具有EPR效应,能够提高肿瘤靶向性,增强化疗药物疗效并降低毒副作用而被广泛用于肿瘤治疗。抗肿瘤纳米载药系统通过静脉注射到达靶部位时需经过体内多重生理屏障,为突破这些生理屏障,理想的纳米载药系统须具备血液中长循环、肿瘤部位有效富集、肿瘤深部穿透、被肿瘤细胞有效摄取及胞内响应性释放药物的能力等。尽管目前有很多策略用来改善纳米药物抗肿瘤治疗效果,但这些策略大多不能满足上述所有条件来克服体内的多重生理屏障。纳米载药系统的体内行为与其物理化学性质如粒径、表面电荷、表面功能基团及亲疏水性等息息相关,进而影响其抗肿瘤效果。许多研究表明亲水性纳米材料能有效避免血液中蛋白的吸附及网状内皮系统的调理,如利用PEG对纳米材料进行表面改性能有效提高其亲水性而增加其在血液中的长循环,但纳米载药系统的疏水性更有利于其与细胞膜相互作用而促进肿瘤细胞的有效摄取。因此肿瘤酸性微环境响应的亲疏水性反转纳米载药系统能有效解决这个矛盾,可兼顾血液中的长循环及肿瘤细胞摄取的矛盾。目前亲疏水性反转纳米材料主要策略为依赖于pH响应性链的断裂去PEG化,而此类化学反应的发生需要耗费大量时间,这导致pH响应性慢,影响纳米药物的抗肿瘤效果。同时pH敏感性的引入不仅需要复杂的化学合成过程,同时此过程会引入有机试剂,可能会导致副作用的发生。由于肿瘤组织血管结构高度紊乱、高间质液压及致密的胞外基质,纳米药物被发现主要富集在肿瘤血管附近,难以深入肿瘤深部组织,极大妨碍了其抗肿瘤效果。目前很多文献报道纳米特征,如粒径、表面电位等对纳米药物穿透肿瘤组织的影响,但纳米药物亲疏水性如何影响其肿瘤组织深部穿透的能力未见报道。大部分正电荷纳米载药系统通过内吞方式进入肿瘤细胞后可通过质子海绵效应从溶酶体逃逸。同时人体细胞内具有高谷胱甘肽(GSH)浓度,为胞外及血液环境中GSH浓度的几百甚至千倍。因此利用纳米载药系统在溶酶体环境反转成正电荷并在胞内GSH响应性释放药物,有利于纳米载药系统的胞内靶向释放药物。
技术实现思路
为了解决上述技术问题,本专利技术提供一种制作方法简单、pH调控的亲疏水性反转迅速并具有电荷反转及胞内氧化还原响应性的纳米凝胶及其制备方法,该纳米凝胶在血液pH7.4条件下为亲水溶胀的状态;而在肿瘤组织pH6.5条件下反转成疏水收缩的状态;在肿瘤细胞内溶酶体酸性环境中该纳米凝胶表面电荷由负电荷反转成为正电荷,依赖质子海绵效应而具备溶酶体逃逸的能力。本专利技术也提供了一种载药纳米凝胶及其制备方法,该载药系统进一步在胞质高GSH环境中能将纳米凝胶降解达到释放药物的作用。该载药纳米凝胶依赖于肿瘤酸性微环境及胞内高GSH浓度,能实现血液长循环、肿瘤部位有效富集及肿瘤深部穿透、肿瘤细胞高效摄取及胞内响应性释放药物,达到良好的抑瘤效果。本专利技术提供的一种pH调控的亲疏水性反转、电荷反转及胞内氧化还原响应性纳米凝胶,由可自由基聚合的温敏性单体、两性离子型单体和含有胺基的pH敏感单体,通过含有二硫键的交联剂交联而成。优选地,所述可自由基聚合的温敏性单体为N-异丙基丙烯酰胺、N,N'-二乙基丙烯酰胺、羧基异丙基丙烯酰胺、N-乙烯基异丁基酰胺、乙烯基甲基醚、N-乙烯基己内酰胺、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、N-丙烯酰基-N-烷基哌嗪或N-(L)-(1-羟甲基)丙基甲基丙烯酰胺,优选为N-异丙基丙烯酰胺;所述两性离子型单体为磺酸甜菜碱的甲基丙烯酸酯类衍生物、丙烯酰胺类衍生物或乙烯基吡啶衍生物,羧酸甜菜碱的甲基丙烯酸酯类衍生物、丙烯酰胺类衍生物或乙烯基吡啶衍生物,或者磷酸甜菜碱的甲基丙烯酸酯类衍生物、丙烯酰胺类衍生物或乙烯基吡啶衍生物,优选为磺基甜菜碱甲基丙烯酸甲酯;所述含有胺基的pH敏感单体为含季铵或仲胺基团的不饱和单体;优选为丙烯酰氧烷基季铵盐阳离子单体、烯丙基季铵盐阳离子单体或烯丙基仲胺类单体;更优选地,所述丙烯酰氧烷基季铵盐阳离子单体为甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵;所述烯丙基季铵盐阳离子单体为烯丙基三甲基氯化铵;所述烯丙基仲胺类单体为N-甲基烯丙基胺;所述含有二硫键的交联剂为N,N'-双丙烯酰胱胺、二烯丙基三硫醚或二烯丙基二硫醚,优选为N,N'-双丙烯酰胱胺优选地,可自由基聚合的温敏性单体在单体中所占的比例为75-95mol%、两性离子型单体在单体中所占的比例为1.5-10mol%,含有胺基的pH敏感单体在单体中所占的比例为3.5-15mol%,其中可自由基聚合的温敏性单体在单体中所占的比例、两性离子型单体在单体中所占的比例和含有胺基的pH敏感单体在单体中所占的比例之和为100%。优选地,所述含有二硫基的交联剂的用量为可自由基聚合的温敏性单体、两性离子型单体和含有胺基的pH敏感单体总量的0.5-4mol%。本专利技术还提供制备上述pH调控的亲疏水性反转、电荷反转及胞内氧化还原响应性纳米凝胶的方法,包括如下步骤:(1)取可自由基聚合的温敏性单体、两性离子型单体和含有胺基的pH敏感单体溶解于水中,并加入表面活性剂及含有二硫键的交联剂,超声混合;(2)升温到70℃以上,在氮气气氛下,加入过氧化物引发剂引发聚合反应,在此温度和氮气气氛下反应4h以上,冷却后转入透析袋透析后冷冻干燥,得到pH调控的亲疏水性反转、电荷反转及胞内氧化还原响应性纳米凝胶。优选地,所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠,所述过氧化物引发剂为过硫酸钾。优选地,所述透析袋的截留分子量为12000Da。本专利技术还提供一种肿瘤微环境响应的纳米凝胶载药系统,包括上述的pH调控的亲疏水性反转、电荷反转及胞内氧化还原响应性纳米凝胶和载在所述纳米凝胶上的抗肿瘤药物,优选地,更优选地,所述抗肿瘤药物为阿霉素、喜树碱、紫杉醇、多西紫杉醇或顺铂。优选地,载药量为2-8.0wt%。优选地,抗肿瘤药物的药物分子通过溶胀吸附或者有机溶剂挥发法载入所述pH调控的亲疏水性反转、电荷反转及胞内氧化还原响应性纳米凝胶中。与现有技术相比,本专利技术的有益效果在于:1、本专利技术提供pH调控亲疏水性反转、电荷反转及胞内氧化还原响应性的纳米凝胶具有pH及GSH双重响应性。该纳米凝胶在pH7.4条件下的VPTT(VolumnPhaseTransitionTemperature,体积相转变温度)>37℃,在体内血液环境中为亲水溶胀状态,而在pH6.5条件下其VPTT<37℃,在肿瘤微酸性环境中为疏水收缩的状态;该纳米凝胶的表面电荷在pH7.4和6.5条件下为负电荷,在溶酶体pH4.5条件下反转成正电荷;在胞质高GSH条件下纳米凝胶有效瓦解。2、本专利技术提供pH调控的亲疏水性反转、电荷反转及胞内氧化还原响应性载药纳米凝胶,其在血液pH7.4条件下为亲水溶胀状态,有利于其避免被网状内皮系统吞噬而维持长循环,而在肿瘤组织微酸性条件下反转成疏水收缩的状态,继而有利于其在肿瘤部位富集、肿瘤深部穿透及被肿瘤细胞摄取;在肿瘤细胞溶酶体酸性环境中该纳米凝胶表面电荷由负电荷反转为正电荷,依赖质子海绵效应而具备溶酶体逃逸的能力,进一步在胞质高GSH条件下降解纳米凝本文档来自技高网
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肿瘤微环境智能响应的纳米凝胶及纳米凝胶载药系统

【技术保护点】
一种pH调控的亲疏水性反转、电荷反转及胞内氧化还原响应性纳米凝胶,其特征在于,由可自由基聚合的温敏性单体、两性离子型单体和含有胺基的pH敏感单体,通过含有二硫键的交联剂交联而成。

【技术特征摘要】
2016.12.29 CN 20161124941961.一种pH调控的亲疏水性反转、电荷反转及胞内氧化还原响应性纳米凝胶,其特征在于,由可自由基聚合的温敏性单体、两性离子型单体和含有胺基的pH敏感单体,通过含有二硫键的交联剂交联而成。2.根据权利要求1所述的pH调控的亲疏水性反转、电荷反转及胞内氧化还原响应性纳米凝胶,其特征在于,所述可自由基聚合的温敏性单体为N-异丙基丙烯酰胺、N,N'-二乙基丙烯酰胺、羧基异丙基丙烯酰胺、N-乙烯基异丁基酰胺、乙烯基甲基醚、N-乙烯基己内酰胺、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、N-丙烯酰基-N-烷基哌嗪或N-(L)-(1-羟甲基)丙基甲基丙烯酰胺,优选为N-异丙基丙烯酰胺;所述两性离子型单体为磺酸甜菜碱的甲基丙烯酸酯类衍生物、丙烯酰胺类衍生物或乙烯基吡啶衍生物,羧酸甜菜碱的甲基丙烯酸酯类衍生物、丙烯酰胺类衍生物或乙烯基吡啶衍生物,或者磷酸甜菜碱的甲基丙烯酸酯类衍生物、丙烯酰胺类衍生物或乙烯基吡啶衍生物,优选为磺基甜菜碱甲基丙烯酸甲酯;所述含有胺基的pH敏感单体为含季铵或仲胺基团的不饱和单体;优选为丙烯酰氧烷基季铵盐阳离子单体、烯丙基季铵盐阳离子单体或烯丙基仲胺类单体;更优选地,所述丙烯酰氧烷基季铵盐阳离子单体为甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵;所述烯丙基季铵盐阳离子单体为烯丙基三甲基氯化铵;所述烯丙基仲胺类单体为N-甲基烯丙基胺;所述含有二硫键的交联剂为N,N'-双丙烯酰胱胺、二烯丙基三硫醚或二烯丙基二硫醚,优选为N,N'-双丙烯酰胱胺。3.根据权利要求1或2所述的pH调控的亲疏水性反转、电荷反转及胞内氧化还原响应性纳米凝胶,其特征在于,可自由基聚合的温敏性单体在单体中所占的比例为75-95mol%、两性离子型单体在单体中所占的比例为1.5-10mol%,含有...

【专利技术属性】
技术研发人员:甘璐王芹杨祥良杨昊李福英
申请(专利权)人:华中科技大学
类型:发明
国别省市:湖北,42

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