当前位置: 首页 > 专利查询>郑州大学专利>正文

一种丹参酮类化合物17位酯化衍生物及其制备工艺和应用制造技术

技术编号:15598405 阅读:150 留言:0更新日期:2017-06-13 22:49
本发明专利技术属于制药领域,为解决丹参酮类化合物结构母核上难以引入其它基团等因素,导致其衍生物合成的困难的技术难题,公开了一种丹参酮类化合物17位酯化衍生物及该衍生物的制备工艺:通过17‑溴代丹参酮类化合物,制备丹参酮类化合物17位酯化衍生物以及该衍生物作为制备防治心血管疾病药物的微囊型缓释固体分散体的应用。本发明专利技术为改善丹参酮的极性、增强功效、提高的生物利用度,对丹参酮类化合物进行修饰研究,得到了系列的丹参酮类化合物17位取代的衍生物,均为新化合物。通过制作微囊型缓释固体分散体中间体,以有利于进一步制备成成丸剂、片剂、胶囊剂、粉针剂等各种剂型,为心血管疾病防治的新药开发和丹参的利用提供了新的可能。

【技术实现步骤摘要】
一种丹参酮类化合物17位酯化衍生物及其制备工艺和应用
本专利技术属于制药领域,涉及一种丹参酮类化合物17位酯化衍生物及其制备工艺和应用。
技术介绍
丹参酮类化合物为丹参中对心血管疾病,有确切疗效的重要的脂溶性活性物质。药理研究表明其主要有抗心律失常、保护心肌、改善心肌缺血缺氧、恢复血液循环等作用。丹参酮IIA是丹参脂溶性成分里面含量较多的一种化合物,但是其水溶性弱,不易溶于水,因此其在生物体内的利用度较低。近些年来,对丹参酮IIA结构修饰的报道日渐增多,思路主要集中在改善丹参酮IIA的水溶性,进而调节其油水分配系数,增加生物利用度等方面。虽然丹参酮类化合物活性确切显著,但因其脂溶性强难溶于水,临床上单体应用并不多,至今只有注射用丹参酮IIA磺酸钠盐制剂。丹参酮IIA磺酸钠盐虽然提高了丹参酮IIA的极性、增加其水溶性从而增强了活性,但半衰期短、代谢快为其显著缺点,而且具有刺激性。所以如何合成出更好的丹参酮类衍生物,以改善其极性、提高生物利用度、提高活性,是当前研究丹参关注的焦点之一,也是难点之一:因为丹参酮类结构独特,其脂溶性强、活性部位对热不稳定、母核上难以引入其它基团等因素导致其衍生物合成的困难。
技术实现思路
本专利技术为解决丹参酮类化合物结构母核上难以引入其它基团等因素,导致其衍生物合成的困难的技术难题,公开了一种丹参酮类化合物17位酯化衍生物及其制备工艺和应用。为解决上述技术难题,本专利技术采用以下技术方案:一种丹参酮类化合物17位酯化衍生物,具有如下结构通式(Ⅰ):或结构通式(Ⅱ):或结构通式(Ⅲ):式中,R是任意选自-H、-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-F、-Cl、-NO2中的一种或几种,R1、R2是-H或-CH3,R3、R4是任意选自-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-H中的一种,R5是-OH或-NH2,n=0、1或2。具有如下结构通式(Ⅳ):或结构通式(Ⅴ):或结构通式(Ⅵ):式中,R’是任意选自-H、-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-F、-Cl、-NO2中的一种或几种,R5’是-OH或-NH2,n1=0、1或2。所述的丹参酮类化合物17位酯化衍生物的制备工艺,步骤如下:(1)17-溴代丹参酮类化合物的制备:在无水CCl4中加入丹参酮类化合物,分批加入四丁基三溴化铵,在N2保护下,经300~600w红外灯光照后,加入过氧化苯甲酰,回流反应1.5~3.5h后,经薄层检识确认成分后,结束反应,待反应液冷却至室温,旋转蒸发除去CCl4,然后经硅胶柱纯化,得到17-溴代丹参酮类化合物;(2)丹参酮类化合物17位酯化衍生物的制备:以无水DMF为溶剂,先加入17-溴代丹参酮类化合物溶解,再加入苯酸类化合物,调pH至7.5~8.5,保持温度45~65℃,反应1~4h之后,利用硅胶柱纯化或结晶法纯化产物,完成丹参酮类化合物17位酯化衍生物的制备。所述步骤(1)中,丹参酮类化合物为丹参酮ⅡA,丹参酮类化合物:四丁基三溴化铵的添加质量比为1:(0.5~2.5):(0.01~0.1)。所述步骤(2)中,苯酸类化合物为3,4,5-三甲氧基苯甲酸、邻羟基苯甲酸、邻氟苯甲酸、3,4–二甲氧基苯乙酸、邻羟基苯乙酸、阿魏酸、丹参素或左旋多巴中的任意一种;17-溴代丹参酮类化合物:苯酸类化合物的物质的量比为1:(1~2)。一种丹参酮类化合物17位酯化衍生物,作为制备防治心血管疾病药物的微囊型缓释固体分散体的应用。所述微囊型缓释固体分散体由以下重量份的物质组成:丹参酮类化合物17位酰胺类衍生物10~30份,聚乙烯吡咯烷酮20~100份,单硬脂酸甘油酯20~100份,乙基纤维素8~50份。所述微囊型缓释固体分散体的制备方法如下:按照丹参酮类化合物17位酰胺类衍生物:聚乙烯吡咯烷酮:单硬脂酸甘油酯:乙基纤维素的质量比为1:(1.5~2):(2~4):(1~1.5)的比例混合,加入总固体3~10倍质量的70%~100%乙醇,待充分溶解后,回收总固体2~5倍质量的乙醇,得到混合体系;混合体系以喷雾干燥法制备成微囊。所述喷雾干燥的参数为:温度50~80℃,进样速率30~45r/min。本专利技术的有益效果在于:1.本专利技术所合成的化合物均为新化合物,而且首次通过17位取代反应,将具有活性的两类化合物合成为1个化合物,所合成的化合物均为新化合物,其工艺更适合产业化。2.本专利技术为改善丹参酮的极性、增强功效、提高的生物利用度,对丹参酮类化合物进行衍生物修饰研究,得到了系列的丹参酮类化合物17位取代的衍生物,均为新化合物。3.本专利技术通过薄层层析分析和溶解性能研究,发现丹参酮类化合物17位酯化衍生物的极性均比丹参酮类化合物增强,提高了生物利用度。4.通过大鼠动脉血管环实验发现一些衍生物可以提高丹参酮类化合物血管舒张作用,从而增强心肌保护作用。在大鼠动脉血管环实验我们选用刚处死的大鼠胸主动脉,剪成4mm左右的血管环,在l×10-6mol/L的重酒石酸去甲肾上腺素刺激胸主动脉血管环后,加入化合物,结果表明与丹参酮IIA相比,一些衍生物的血管舒张率明显高于丹参酮(血管舒张率:2.70±0.95(1×10-4M))。5.通过制作微囊型缓释固体分散体中间体,以有利于进一步制备成成丸剂、片剂、胶囊剂、粉针剂等各种剂型,进而在临床上进行应用,为心血管疾病防治的新药开发和丹参的利用提供了新的可能。具体实施方式一种丹参酮类化合物17位酯化衍生物,具有如下结构通式(Ⅰ):或结构通式(Ⅱ):或结构通式(Ⅲ):式中,R是任意选自-H、-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-F、-Cl、-NO2中的一种或几种,R1、R2是-H或-CH3,R3、R4是任意选自-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-H中的一种,R5是-OH或-NH2,n=0、1或2。具有如下结构通式(Ⅳ):或结构通式(Ⅴ):或结构通式(Ⅵ):式中,R’是任意选自-H、-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-F、-Cl、-NO2中的一种或几种,R5’是-OH或-NH2,n1=0、1或2。所述的丹参酮类化合物17位酯化衍生物的制备工艺,步骤如下:(1)17-溴代丹参酮类化合物的制备:在无水CCl4中加入丹参酮类化合物,分批加入四丁基三溴化铵,在N2保护下,经300~600w红外灯光照后,加入过氧化苯甲酰,回流反应1.5~3.5h后,经薄层检识确认成分后,结束反应,待反应液冷却至室温,旋转蒸发除去CCl4,然后经硅胶柱纯化,得到17-溴代丹参酮类化合物;(2)丹参酮类化合物17位酯化衍生物的制备:以无水DMF为溶剂,先加入17-溴代丹参酮类化合物溶解,再加入苯酸类化合物,调pH至7.5~8.5,保持温度45~65℃,反应1~4h之后,利用硅胶柱纯化或结晶法纯化产物,完成丹参酮类化合物17位酯化衍生物的制备。所述步骤(1)中,丹参酮类化合物为丹参酮ⅡA,丹参酮类化合物:四丁基三溴化铵的添加质量比为1:(0.5~2.5):(0.01~0.1)。所述步骤(2)中,苯酸类化合物为3,4,5-三甲氧基苯甲酸、邻羟基苯甲酸、邻氟苯甲酸、3,4–二甲氧基苯乙酸、邻羟基苯乙酸、阿魏酸、丹参素或左旋多巴中的任意一种;17-溴代丹参酮类化合物:苯酸类化合物的物质的量比为1:(1~2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种丹参酮类化合物17位酯化衍生物,其特征在于,具有如下结构通式(Ⅰ):

【技术特征摘要】
1.一种丹参酮类化合物17位酯化衍生物,其特征在于,具有如下结构通式(Ⅰ):或结构通式(Ⅱ):或结构通式(Ⅲ):式中,R是任意选自-H、-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-F、-Cl、-NO2中的一种或几种,R1、R2是-H或-CH3,R3、R4是任意选自-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-H中的一种,R5是-OH或-NH2,n=0、1或2。2.如权利要求1所述的丹参酮类化合物17位酯化衍生物,其特征在于,具有如下结构通式(Ⅳ):或结构通式(Ⅴ):或结构通式(Ⅵ):式中,R’是任意选自-H、-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-F、-Cl、-NO2中的一种或几种,R5’是-OH或-NH2,n1=0、1或2。3.如权利要求1所述的丹参酮类化合物17位酯化衍生物的制备工艺,其特征在于,步骤如下:(1)17-溴代丹参酮类化合物的制备:在无水CCl4中加入丹参酮类化合物,分批加入四丁基三溴化铵,在N2保护下,经300~600w红外灯光照后,加入过氧化苯甲酰,回流反应1.5~3.5h后,经薄层检识确认成分后,结束反应,待反应液冷却至室温,旋转蒸发除去CCl4,然后经硅胶柱纯化,得到17-溴代丹参酮类化合物;(2)丹参酮类化合物17位酯化衍生物的制备:以无水DMF为溶剂,先加入17-溴代丹参酮类化合物溶解,再加入苯酸类化合物,调pH至7.5~8.5,保持温度45~65℃,反应1~4h之后,利用硅胶柱纯化或结晶法纯化产物,完成丹参酮类化合物17位酯化衍生物的制备。4.如权利要求3所述的丹参酮类化合物17位酯化衍生物的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员:毕跃峰王振基
申请(专利权)人:郑州大学
类型:发明
国别省市:河南,41

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1