杂环化合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，涉及一类杂环化合物及其应用，具体地，本发明专利技术提供式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗病毒感染性疾病的药物中的用途。本发明专利技术的部分化合物具有较好的抑制HCV病毒的能力，非常有希望成为HCV治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
杂环化合物及其应用
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及杂环化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在制备治疗病毒感染性疾病的药物中的用途。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)感染是世界范围内流行的疾病，全球慢性感染者已超过2亿，中国感染率为3.2％，位列世界前三。丙型肝炎病毒感染的临床表现多样，轻至炎症，重至肝硬化、肝癌。慢性丙型肝炎还可以并发某些肝外表现，包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等，可能是机体异常免疫反应所致。丙肝肝硬化失代偿期时，可以出现各种并发症，如腹水腹腔感染，上消化道出血，肝性脑病，肝肾综合征，肝衰竭等表现。HCV属于黄病毒科肝病毒属病毒，其与黄病毒科中的另外两个属即瘟病毒属和黄病毒属的基因结构相似。目前，治疗HCV感染的标准方法有干扰素以及干扰素和利巴韦林联合疗法。不过，仅50％的治疗者对该方法有反应，且干扰素具有明显的副作用，例如流行性感冒样症状、体重减低以及疲乏无力，而干扰素和利巴韦林联合疗法则产生相当大的副作用，包括溶血、贫血症和疲乏等。已开发的用于治疗HCV感染的药物包括蛋白酶抑制剂、噻唑烷衍生物、噻唑烷和N-苯甲酰苯胺、菲醌、解旋酶抑制剂、核苷聚合酶抑制剂和胶霉毒素、反义硫代磷酸酯寡核苷酸、核酶以及核苷类似物等。虽然目前的抗HCV感染的药物在临床上取得了一些成功，但是仍然需要开发更多的结构类型的化合物，以取得更优异的抗HCV感染疗效。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一类具有通式I结构的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：Cy选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、硝基、氰基取代；R1、R3与它们所连接的原子一起构成2,3-二氢苯并呋喃，且R2为氢、烷基或烷氧基；或者R2、R3与它们所连接的原子一起构成2,3-二氢苯并呋喃，且R1为氢、烷基或烷氧基；R4、R5各自独立为氢或烷基；X1为N(R6)或O，R6选自H和烷基，所述烷基任选被一个或多个烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷基氨基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基酰基、氨基酰基、烷氨基酰基、磺酰基、亚磺酰基、巯基、芳基或杂芳基取代；X2选自C(R7)和N(R8)；若X2选自C(R7)，则X3选自C(R9)，且X2、X3之间的虚线的键表示双键；若X2选自N(R8)，则X3为羰基，且X2、X3之间的虚线的键表示单键；R7、R8、R9独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、硝基和氰基；m为0、1、2或3。本专利技术的另一个目的是提供制备本专利技术的通式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法。本专利技术的再一个目的是提供包含本专利技术的通式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和药学可接受的载体的组合物，以及包含本专利技术的通式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和另一种或多种抗病毒感染性疾病的药物的组合物。本专利技术的还一个目的是提供本专利技术的通式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药治疗病毒感染性疾病，尤其是治疗丙型肝炎病毒感染引起的疾病的方法，以及本专利技术的通式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗病毒感染性疾病，尤其是治疗丙型肝炎病毒感染引起的疾病的药物中的应用。针对上述目的，本专利技术提供以下技术方案：其中：Cy选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、硝基、氰基取代；R1、R3与它们所连接的原子一起构成2,3-二氢苯并呋喃，且R2为氢、烷基或烷氧基；或者R2、R3与它们所连接的原子一起构成2,3-二氢苯并呋喃，且R1为氢、烷基或烷氧基；R4、R5各自独立为氢或烷基；X1为N(R6)或O，R6选自H和烷基，所述烷基任选被一个或多个烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷基氨基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基酰基、氨基酰基、烷氨基酰基、磺酰基、亚磺酰基、巯基、芳基或杂芳基取代；X2选自C(R7)和N(R8)；若X2选自C(R7)，则X3选自C(R9)，且X2、X3之间的虚线的键表示双键；若X2选自N(R8)，则X3为羰基，且X2、X3之间的虚线的键表示单键；R7、R8、R9独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、硝基和氰基；m为0、1、2或3。在一些具体的实施方案中，本专利技术的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：Cy选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、环烷基C1-6烷基、C3-8杂环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基C1-6烷基、双C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷氧基酰基C1-6烷基、C1-6烷基酰基氧基、C1-6烷基酰基氧基C1-6烷基、氨基酰基、氨基酰基C1-6烷基、单C1-6烷基氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基C1-6烷基、双C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基C1-6烷基、C1-6烷基酰基氨基或C1-6烷基酰基氨基C1-6烷基取代；进一步优选地，Cy选自C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C6-10杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8杂环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基C1-6烷基、双C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷氧基酰基C1-6烷基、C1-6烷基酰基氧基、C1-6烷基酰基氧基C1-6烷基、氨基酰基、氨基酰基C1-6烷基、单C1-6烷基氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基C1-6烷基、双C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式I所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：

【技术特征摘要】
1.一种通式I所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：Cy选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、硝基或氰基取代；R1、R3与它们所连接的原子一起构成2,3-二氢苯并呋喃，且R2为氢、烷基或烷氧基；或者R2、R3与它们所连接的原子一起构成2,3-二氢苯并呋喃，且R1为氢、烷基或烷氧基；R4、R5各自独立为氢或烷基；X1为N(R6)或O，R6选自H和烷基，所述烷基任选被一个或多个烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷基氨基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基酰基、氨基酰基、烷氨基酰基、磺酰基、亚磺酰基、巯基、芳基或杂芳基取代；X2选自C(R7)和N(R8)，其中若X2选自C(R7)，则X3选自C(R9)，且X2、X3之间的虚线的键表示双键；若X2选自N(R8)，则X3为羰基，且X2、X3之间的虚线的键表示单键；R7、R8、R9独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、硝基和氰基；和m为0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中Cy选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、环烷基C1-6烷基、C3-8杂环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基C1-6烷基、双C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷氧基酰基C1-6烷基、C1-6烷基酰基氧基、C1-6烷基酰基氧基C1-6烷基、氨基酰基、氨基酰基C1-6烷基、单C1-6烷基氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基C1-6烷基、双C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基C1-6烷基、C1-6烷基酰基氨基或C1-6烷基酰基氨基C1-6烷基取代。3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中Cy选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基和喹啉基，所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，纪剑峰，刘欣，张先，张景忠，张迪，戴鹏，张秀玲，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32