含硒有机化合物的组合物和其使用方法技术

本申请涉及包含硒化合物的组合物和使用所述组合物调节受试者的葡萄糖代谢的方法，所述化合物例如5’‑甲基硒代腺苷、Se‑腺苷‑L‑高半胱氨酸、γ‑谷氨酰基‑甲基硒代半胱氨酸、式(I)的化合物、式(II)的化合物或式(III)的化合物和其组合。

Compositions containing selenium organic compounds and methods of use thereof

The invention relates to a composition method of glucose metabolism and use of selenium compounds containing the composition control subjects, the 5 \compounds such as methyl selenium substituted adenosine, adenosine Se L homocysteine, gamma glutamyl methylselenocysteine, (I), the compound type (II) (III) or the compound type compounds and their combinations.

【技术实现步骤摘要】
含硒有机化合物的组合物和其使用方法相关申请的交叉引用本专利申请是2014年3月14日提交的国际专利申请系列号PCT/US2014/029542的部分继续，所述申请通过引用结合到本文中。专利
本申请涉及含硒有机成分和化合物的组合物和它们用于代替胰岛素、提高胰岛素活性、抑制葡萄糖产生或调节各种生物途径中的葡萄糖代谢的方法。专利技术背景硒(Se)是在许多生物过程中起关键作用的必需微量元素，所述生物过程例如生殖、甲状腺激素新陈代谢、DNA合成和保护免于氧化损伤和感染。硒在各种硒依赖性酶的催化位点处掺入，所述酶例如谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、硫氧还蛋白还原酶和一种蛋氨酸亚砜还原酶。这些含硒酶促进代谢活性的调节、免疫功能、抗氧化防御、胞内氧化还原调节和线粒体功能。此外，文献中的结果显示，不同化学形式的硒具有不同的生物活性。例如，selenozolidine在减少肺肿瘤数量方面比硒代甲硫氨酸更加有效。(Poerschke等，JBiochemMolecularToxicology201226:344)。Barger等表明，饲喂不同来源的硒例如硒甲硫氨酸、亚硒酸钠和硒化酵母的小鼠对基因表达和对线粒体结构和功能的特定功能途径具有不同的影响。(Barger等，GenesandNutrition20127:155)。硒化酵母包含许多硒和硫化合物，但硒化酵母中并非所有的硒化合物影响生物过程。此外，已经表明硒化酵母中硒和硫化合物的混合物彼此抑制，负面影响生物过程或对细胞有毒。非胰岛素依赖性(II型)糖尿病(DM)是特征为在骨骼肌、肝和脂肪中胰岛素抗性结合由胰脏β-细胞功能导致的胰岛素分泌缺乏的疾病。胰岛素抗性是II型糖尿病的重要特征。在肝中，ForkheadBoxClassO(FOXO)基因转录因子家族的成员以非磷酸化状态被活化，并且它们位于细胞核中。在核中，FOXO转录因子结合基因例如葡萄糖6-磷酸酶(G6PC)的启动子区。与其它转录因子例如PGC-1α一起，发生G6PC转录增加，从而增加葡萄糖产生速率。葡萄糖6-磷酸酶还催化糖原异生和糖原分解的最后一步，导致从肝释放葡萄糖。因此，G6PC在控制葡萄糖稳态中，特别在糖尿病受试者中，是重要的。不同化学形式的硒的生物活性和利用度的明显不同要求鉴定正面影响生物过程的含硒化合物。具体而言，需要表征硒在胰岛素代替、提高胰岛素活性、抑制葡萄糖产生或调节各种生物途径中的葡萄糖代谢中的作用。此外，对于患有I型或II型糖尿病的个体，需要确定硒化合物的作用和它们作为胰岛素代替疗法的功效。专利技术简述本公开内容提供在受试者中代替胰岛素的方法。代替胰岛素的方法包括给予受试者组合物，所述组合物包含选自5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸、γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸、式(I)的化合物、式(II)的化合物、式(III)的化合物和其组合的至少三种不同的化合物。该方法的组合物还可包含载体。本公开内容还提供在受试者中提高胰岛素活性的方法。提高胰岛素活性的方法包括给予受试者组合物，所述组合物包含选自5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸、γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸、式(I)的化合物、式(II)的化合物、式(III)的化合物和其组合的至少三种不同的化合物。该方法的组合物还可包含载体。提高胰岛素活性的方法可进一步包括给予胰岛素或其类似物或衍生物。本公开内容进一步提供在受试者中抑制葡萄糖产生的方法。抑制葡萄糖产生的方法包括给予受试者组合物，所述组合物包含选自5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸、γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸、式(I)的化合物、式(II)的化合物、式(III)的化合物和其组合的至少三种不同的化合物。该方法的组合物还可包含载体。本公开内容进一步提供在受试者中调节葡萄糖代谢的方法。调节葡萄糖代谢的方法包括：给予受试者组合物，所述组合物包含选自5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸、γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸、式(I)的化合物、式(II)的化合物、式(III)的化合物和其组合的至少三种不同的化合物。该方法的组合物还可包含载体。在受试者中代替胰岛素、提高胰岛素活性、抑制葡萄糖产生或调节葡萄糖代谢的任何一种方法中，所述组合物可包含5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸和γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸。在受试者中代替胰岛素、提高胰岛素活性、抑制葡萄糖产生或调节葡萄糖代谢的任何一种方法中，所述组合物可包含至少0.1%(w/v)的5’-甲基硒代腺苷。在受试者中代替胰岛素、提高胰岛素活性、抑制葡萄糖产生或调节葡萄糖代谢的任何一种方法中，所述组合物可呈干燥或胶囊形式。在受试者中代替胰岛素、提高胰岛素活性或抑制葡萄糖产生或调节葡萄糖代谢的任何一种方法中，所述组合物可进一步包含胰岛素或其类似物或衍生物。在受试者中代替胰岛素、提高胰岛素活性、抑制葡萄糖产生或调节葡萄糖代谢的任何一种方法中，所述组合物可进一步包含胰岛素敏化剂、胰岛素促分泌剂或肠降血糖素模拟物。在受试者中代替胰岛素、提高胰岛素活性、抑制葡萄糖产生或调节葡萄糖代谢的任何一种方法中，所述组合物可排除5’-甲基硫代腺苷、S-腺苷-L-高半胱氨酸或γ-谷氨酰基-甲基-半胱氨酸中的一种或多种。在受试者中代替胰岛素、提高胰岛素活性、抑制葡萄糖产生或调节葡萄糖代谢的任何一种方法中，所述组合物可口服给予。在受试者中代替胰岛素、提高胰岛素活性、抑制葡萄糖产生或调节葡萄糖代谢的任何一种方法中，5’-甲基硒代腺苷或式(I)的化合物是硒代糖苷。在受试者中代替胰岛素、提高胰岛素活性、抑制葡萄糖产生或调节葡萄糖代谢的任何一种方法中，所述组合物可给予至受试者的肝细胞。本公开内容提供包含选自5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸、γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸、式(I)的化合物、式(II)的化合物和式(III)的化合物和其组合的至少两种不同的化合物的组合物。所述组合物还可包含载体。本公开内容进一步提供包含选自5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸和γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸的至少三种不同的化合物的组合物。所述组合物还可包含载体。本公开内容提供组合物，其包含至少0.1%(w/v)的式(I)化合物：或其药学上可接受的盐、水合物或前药。R1是H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、羧基、环烷基、C(O)R’、C(O)OR’，其中R’是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基或杂环基；或R1与R2一起形成具有4-8个环成员以及选自氧或氮的至少一个杂原子的杂环。R2是H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、羧基、环烷基、C(O)R’、C(O)OR’，其中R’选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂环基；或R1与R2一起形成具有4-8个环成员以及选自氧或氮的至少一个杂原子的杂环。R3是H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基、羧基或C-酰胺基；或R3与R4和它们所连接的原子一起形成具有4-8个环成员以及选自氧或氮的至少一个杂原子的杂环。R4是H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基、羧基或C-酰胺基；或R3与R4和它们所连接的原子一起形成具有4-8个环成员以及选自氧或氮的至少一个杂原子的杂环。R5是氧代、羟基、烷基、烯基、炔基、OR’或本文档来自技高网...

【技术保护点】
在受试者中代替胰岛素的方法，包括：给予所述受试者组合物，所述组合物包含选自5’‑甲基硒代腺苷、Se‑腺苷‑L‑高半胱氨酸、γ‑谷氨酰基‑甲基硒代半胱氨酸、式(I)的化合物、式(II)的化合物、式(III)的化合物和其组合的至少三种不同的化合物；和载体。

【技术特征摘要】
2015.09.15 US 14/8551281.在受试者中代替胰岛素的方法，包括：给予所述受试者组合物，所述组合物包含选自5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸、γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸、式(I)的化合物、式(II)的化合物、式(III)的化合物和其组合的至少三种不同的化合物；和载体。2.在受试者中提高胰岛素活性的方法，包括：给予所述受试者组合物，所述组合物包含选自5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸、γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸、式(I)的化合物、式(II)的化合物、式(III)的化合物和其组合的至少三种不同的化合物；和载体。3.权利要求2的方法，进一步包括给予胰岛素或其类似物或衍生物。4.在受试者中抑制葡萄糖产生的方法，包括：给予所述受试者组合物，所述组合物包含选自5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸、γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸、式(I)的化合物、式(II)的化合物、式(III)的化合物和其组合的至少三种不同的化合物；和载体。5.在受试者中调节葡萄糖代谢的方法，包括：给予所述受试者组合物，所述组合物包含选自5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸、γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸、式(I)的化合物、式(II)的化合物、式(III)的化合物和其组合的至少三种不同的化合物；和载体。6.权利要求1的方法，其中所述组合物包含5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸和γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸。7.权利要求2的方法，其中所述组合物包含5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸和γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸。8.一种组合物，其包含至少0.1%(w/v)的式(I)化合物：或其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中R1是H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、羧基、环烷基、C(O)R’、C(O)OR’，其中R’是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基或杂环基；或R1与R2一起形成具有4-8个环成员以及选自氧或氮的至少一个杂原子的杂环；R2是H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、羧基、环烷基、C(O)R’、C(O)OR’，其中R’选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂环基；或R1与R2一起形成具有4-8个环成员以及选自氧或氮的至少一个杂原子的杂环；R3是H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基、羧基或C-酰胺基；或R3与R4和它们所连接的原子一起形成具有4-8个环成员以及选自氧或氮的至少一个杂原子的杂环；R4是H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基、羧基或C-酰胺基；或R3与R4和它们所连接的原子一起形成具有4-8个环成员以及选自氧或氮的至少一个杂原子的杂环；R5是氧代、羟基、烷基、烯基、炔基、OR’或不存在；其中R’选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；R6是氧代、羟基、烷基、烯基、炔基、OR’或不存在；其中R’选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；R7是C3-C16烷基，其中C3-C16烷基不是具有羧基和氨基两者的取代的烷基；烯基、炔基、酮、氨基醇；氨基酸，其选自精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；OR’、Se-R’、S-R’，其中OR’的R’选自H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基和杂环基，其中Se-R’的R’选自H、C3-C16烷基、环烷基、芳基、芳烷基和杂环基，其中S-R’的R’选自H、C3-C16烷基、环烷基、芳基、芳烷基和杂环基；和R8是氢、叠氮基、烷基、烯基、炔基；和载体。9.权利要求4的方法，其中所述组合物包含5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸和γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸。10.权利要求5的方法，其中所述组合物包含5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸和γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸。11.权利要求1的方法，其中所述组合物包含至少0.1%(w/v)的5’-甲基硒代腺苷。12.权利要求2的方法，其中所述组合物包含至少0.1%(w/v)的5’-甲基硒代腺苷。13.一种组合物，其包含至少约0.1%(w/v)的式(II)化合物：或其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中R1是H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、羧基、环烷基、C(O)R’、C(O)OR’，其中R’是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基或杂环基；或R1与R2一起形成具有4-8个环成员以及选自氧或氮的至少一个杂原子的杂环；R2是H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、羧基、环烷基、C(O)R’、C(O)OR’，其中R’选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂环基；或R1与R2一起形成具有4-8个环成员以及选自氧或氮的至少一个杂原子的杂环；R3是H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基、羧基或C-酰胺基；或R3与R4和它们所连接的原子一起形成具有4-8个环成员以及选自氧或氮的至少一个杂原子的杂环；R4是H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基、羧基或C-酰胺基；或R3与R4和它们所连接的原子一起形成具有4-8个环成员以及选自氧或氮的至少一个杂原子的杂环；R5是氧代、羟基、烷基、烯基、炔基、OR’或不存在；其中R’选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；R6是氧代、羟基、烷基、烯基、炔基、OR’或不存在；其中R’选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；R8是氢、叠氮基、烷基、烯基、炔基；R9是H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、羧基、环烷基、C(O)R’、C(O)OR’，其中R’是烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂环基；或R9与R10一起形成具有4-8个环成员以及选自氧或氮的至少一个杂原子的杂环；R10是H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、羧基、环烷基、C(O)R’、C(O)OR’，其中R’选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂环基；或R9与R10一起形成具有4-8个环成员以及选自氧或氮的至少一个杂原子的杂环；和R11是OR、烷氧基、芳烷氧基或氨基，其中R选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或药学上可接受的盐或内盐；和载体。14.权利要求4的方法，其中所述组合物包含至少0.1%(w/v)的5’-甲基硒代腺苷。15.权利要求5的方法，其中所述组合物包含至少0.1%(w/v)的5’-甲基硒代腺苷。16.权利要求1的方法，其中所述组合物进一步包含胰岛素或其类似物或衍生物。17.权利要求2的方法，其中所述组合物进一步包含胰岛素或其类似物或衍生物。18.一种组合物，其包含至少约0.1%(w/v)的式(III)化合物：或其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中R1是H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、羧基、环烷基、C(O)R’、C(O)OR’，其中R’是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基或杂环基；或R1与R2一起形成具有4-8个环成员以及选自氧或氮的至少一个杂原子的杂环；R2是H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、羧基、环烷基、C(O)R’、C(O)OR’，其中R’选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂环基；或R1与R2一起形成具有4-8个环成员以及选自氧或氮的至少一个杂原子的杂环；R3是OH、OR、烷氧基、芳烷氧基或氨基，其中R选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或药学上可接受的盐或内盐；R4是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或药学上可接受的盐或内盐；R5是氧代、羟基、烷基、烯基、炔基、OR’或不存在；其中R’选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；R6是氧代、羟基、烷基、烯基、炔基、OR’或不存在；其中R’选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；和R7是C3-C16烷基，其中C3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：R鲍威尔，兰子鉴，
申请(专利权)人：全技术公司，
类型：发明
国别省市：美国,US