螺环吲哚酮类化合物、制备方法、药物组合物及用途技术

技术编号:15552095 阅读:23 留言:0更新日期:2017-06-08 02:31
本发明专利技术公开了螺环吲哚酮类化合物、制备方法、药物组合物及用途。本发明专利技术提供了一种如式I或II所示的螺环吲哚酮类化合物。本发明专利技术还提供了如式I或II所示的螺环吲哚酮类化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术的化合物带有螺环吲哚啉酮类骨架,此类型化合物的制备方法以及潜在应用未见前人报道。本发明专利技术的化合物对人癌细胞,尤其是人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、人宫颈癌细胞株HeLa或人肺癌细胞株A549,具有明显的杀伤作用而且选择性高,具有制备成为新型抗肿瘤药物的潜力,具有较好的市场化前景。

Spiro spiro ketone compound, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof

The invention discloses spiro spiro ketone compounds, a preparation method, a pharmaceutical composition and the use thereof. The present invention provides a spiro compound of indoles as shown in formula I or II. The present invention also provides a method for preparing spiro indole compounds as shown in formula I or II and its application in preparing antitumor drugs. The compounds of the present invention have spiro skeleton, and the preparation methods and potential applications of this type of compounds have not been reported before. The compounds of the invention of human cancer cells, especially human breast cancer cell line MDA-MB-231, human cervical carcinoma cell line HeLa and human lung cancer cell line A549 has obvious killing effect and high selectivity, the preparation has become a new anticancer drug potential, has good market prospects.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及螺环吲哚酮类化合物、制备方法、药物组合物及用途
技术介绍
恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病,发病率居十种重大疾病的第二位,而且随着各种因素的影响其发病率依然呈上升趋势。目前,全球20%的新发癌症病人在中国,24%的癌症死亡病人在中国。由于目前临床使用治疗癌症药物呈现出抗药性、药耐药性和药效时间依赖性以及有明显的毒副作用等缺点,寻找结构新颖的药物已成为亟需解决的问题。细胞凋亡(某些情况下又可称为细胞程序性死亡)是一种去除衰老细胞或异常细胞的正常死亡机制,该机制的紊乱与多种疾病的发生有直接的关系。自上世纪90年代以来,人们逐渐发现肿瘤的发生是细胞的增殖与凋亡失衡所致(Okada,H.;Mak,T.W.Nat.Rev.Cancer2004,4,592-603)。研究表明在多种肿瘤细胞中凋亡机制被抑制,肿瘤细胞因而得以过度增生;另外,凋亡机制被抑制也使得肿瘤细胞对化疗药物的抵抗性增强(Igney,F.H.;Krammer,P.H.Nat.Rev.Cancer2002,2,277-288)。因此,设法恢复肿瘤细胞中的凋亡机制成为当今抗肿瘤药物设计的一条新思路,在国际上得到了广泛重视(Reed,J.C.Nat.Rev.DrugDiscov.2002,1,111-121;Andersen,M.H.;Becker,J.C.;Straten,P.Nat.Rev.DrugDiscov.2005,4,399-409.)。因此,寻找选择性高、抑制活性高的抗肿瘤药物是目前急需解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中抗肿瘤药物选择性不高、抑制活性不高等缺陷而提供了一种螺环吲哚酮类化合物、制备方法、药物组合物及用途。本专利技术的螺环吲哚酮类化合物对癌细胞,尤其是人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、人宫颈癌细胞株HeLa或人肺癌细胞株A549具有良好的抑制活性而且选择性高,极有较好的市场化前景。本专利技术提供了如式I或II所示的螺环吲哚酮类化合物,取代基位置编号如下所示:其中,R1或R2各自独立的为:氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘,优选氟、氯或溴)、C1~C4烷氧基(优选甲氧基)、C1~C4烷硫基、硝基、氰基、C1~C6直链或支链烃基(优选C1~C4直链烃基,所述的“C1~C4直链烃基”优选甲基)、羟基、羟基取代的C1~C6直链或支链烃基(优选羟基取代的C1~C4直链烃基,所述的“羟基取代的C1~C4直链烃基”优选羟甲基)、卤素取代的C1~C4烷基(所述的“卤素取代的C1~C4烷基”中所述的卤素优选氟、氯或溴,卤素原子的个数优选1~5个;所述的“卤素取代的C1~C4烷基”优选三氟甲基)、卤素取代的C1~C4烷氧基(所述的“卤素取代的C1~C4烷氧基”中所述的卤素优选氟、氯或溴,卤素原子的个数优选1~5个),卤素取代的C1~C4烷硫基(所述的“卤素取代的C1~C4烷硫基”中所述的卤素优选氟、氯或溴,卤素原子的个数优选1~5个)或C3~C7饱和或不饱和的环烷基;R1或R2取代基的数目为1~5个;R1可以连接在苯环上任意可以被取代的位置,R2可以在编号为4、5、6和7的位置中的一个或多个;当R1或R2表示多个取代基时,各取代基可以相同或不同;R3为氢、C1~C6直链或支链烃基(优选C1~C4直链烃基,所述的“C1~C4直链烃基”优选甲基或乙基)、C3~C7饱和或不饱和的环烷基、C3~C7饱和环烷基取代的C1~C6直链或支链烃基(优选C3~C5饱和环烷基取代的C1~C4直链烃基,所述的“C3~C5饱和环烷基取代的C1~C4直链烃基”优选)或苄基;R4为C1~C4直链或支链烃基;R5为氢或者C1~C4直链或支链烃基;但是,不包括以下化合物:5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;(I-1)1-甲基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;(I-10)4,7-二氯-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;(I-13)1-甲基-5'-苯基-2',4'-二氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡唑]-2-酮;(II-1)5-氯-5'-苯基-2',4'-二氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡唑]-2-酮;(II-2)6-氟-5'-苯基-2',4'-二氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡唑]-2-酮;(II-4)5'-(4-氟苯基)-2',4'-二氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡唑]-2-酮;(II-6)5'-(4-甲氧基苯基)-2',4'-二氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡唑]-2-酮;(II-7)5'-(4-氯苯基)-2',4'-二氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡唑]-2-酮;(II-10)其结构如下所示:本专利技术中,所述的R1优选氢、氟、氯、甲氧基或三氟甲基。所述的R2优选氢、氟、氯、溴、甲氧基、甲基或羟甲基。所述的R2优选在编号为4、5、6、7或者4、7双取代的位置。所述的R3优选氢、甲基、乙基、苄基或本专利技术中,在所述的如式I所示的螺环吲哚酮类化合物中,所述的R1优选氢。所述的R2优选氢、氟、氯、溴、甲氧基、甲基或羟甲基,进一步优选氢、氟、氯或甲氧基。所述的R2优选在编号为4、5、7或者4、7双取代的位置,进一步优选在编号为4或5的位置。所述的R3优选氢、甲基、乙基、苄基或进一步优选氢或本专利技术中,所述的如式I所示的螺环吲哚酮类化合物进一步优选如下任一化合物:4-氯-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;(I-2)5-氯-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;(I-3)7-氯-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;(I-4)5-甲氧基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;(I-5)4-溴-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;(I-6)5-溴-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;(I-7)5-甲基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;(I-8)6-甲基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;(I-9)1-苄基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;(I-11)4,7-二甲基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;(I-12)1-苄基-5-甲氧基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;(I-14)1-甲基-5-甲氧基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;(I-15)1-乙基-5-甲基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;(I-16)1-乙基-5-氟-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;(I-17)1-苄基-5-氟-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;(I-18)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I或II所示的螺环吲哚酮类化合物,取代基位置编号如下所示:其中,R1或R2各自独立的为:氢、卤素、C1~C4烷氧基、C1~C4烷硫基、硝基、氰基、C1~C6直链或支链烃基、羟基、羟基取代的C1~C6直链或支链烃基、卤素取代的C1~C4烷基、卤素取代的C1~C4烷氧基,卤素取代的C1~C4烷硫基或C3~C7饱和或不饱和的环烷基;R1或R2取代基的数目为1~5个;R1连接在苯环上任意可以被取代的位置,R2在编号为4、5、6和7的位置中的一个或多个;当R1或R2表示多个取代基时,各取代基相同或不同;R3为氢、C1~C6直链或支链烃基、C3~C7饱和或不饱和的环烷基、C3~C7饱和环烷基取代的C1~C6直链或支链烃基或苄基;R4为C1~C4直链或支链烃基;R5为氢或者C1~C4直链或支链烃基;但是,不包括以下化合物:5'‑苯基‑3'H‑螺[二氢吲哚‑3,2'‑[1,3,4]噻二唑]‑2‑酮;1‑甲基‑5'‑苯基‑3'H‑螺[二氢吲哚‑3,2'‑[1,3,4]噻二唑]‑2‑酮;4,7‑二氯‑5'‑苯基‑3'H‑螺[二氢吲哚‑3,2'‑[1,3,4]噻二唑]‑2‑酮;1‑甲基‑5'‑苯基‑2',4'‑二氢螺[二氢吲哚‑3,3'‑吡唑]‑2‑酮;5‑氯‑5'‑苯基‑2',4'‑二氢螺[二氢吲哚‑3,3'‑吡唑]‑2‑酮;6‑氟‑5'‑苯基‑2',4'‑二氢螺[二氢吲哚‑3,3'‑吡唑]‑2‑酮;5'‑(4‑氟苯基)‑2',4'‑二氢螺[二氢吲哚‑3,3'‑吡唑]‑2‑酮;5'‑(4‑甲氧基苯基)‑2',4'‑二氢螺[二氢吲哚‑3,3'‑吡唑]‑2‑酮;5'‑(4‑氯苯基)‑2',4'‑二氢螺[二氢吲哚‑3,3'‑吡唑]‑2‑酮。...

【技术特征摘要】
1.一种如式I或II所示的螺环吲哚酮类化合物,取代基位置编号如下所示:其中,R1或R2各自独立的为:氢、卤素、C1~C4烷氧基、C1~C4烷硫基、硝基、氰基、C1~C6直链或支链烃基、羟基、羟基取代的C1~C6直链或支链烃基、卤素取代的C1~C4烷基、卤素取代的C1~C4烷氧基,卤素取代的C1~C4烷硫基或C3~C7饱和或不饱和的环烷基;R1或R2取代基的数目为1~5个;R1连接在苯环上任意可以被取代的位置,R2在编号为4、5、6和7的位置中的一个或多个;当R1或R2表示多个取代基时,各取代基相同或不同;R3为氢、C1~C6直链或支链烃基、C3~C7饱和或不饱和的环烷基、C3~C7饱和环烷基取代的C1~C6直链或支链烃基或苄基;R4为C1~C4直链或支链烃基;R5为氢或者C1~C4直链或支链烃基;但是,不包括以下化合物:5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;1-甲基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;4,7-二氯-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;1-甲基-5'-苯基-2',4'-二氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡唑]-2-酮;5-氯-5'-苯基-2',4'-二氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡唑]-2-酮;6-氟-5'-苯基-2',4'-二氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡唑]-2-酮;5'-(4-氟苯基)-2',4'-二氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡唑]-2-酮;5'-(4-甲氧基苯基)-2',4'-二氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡唑]-2-酮;5'-(4-氯苯基)-2',4'-二氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡唑]-2-酮。2.如权利要求1所述的如式I或II所示的螺环吲哚酮类化合物,其特征在于:当所述的R1或R2各自独立的为卤素时,所述的卤素为氟、氯、溴或碘;和/或,当所述的R1或R2各自独立的为C1~C4烷氧基时,所述的C1~C4烷氧基为甲氧基;和/或,当所述的R1或R2各自独立的为C1~C6直链或支链烃基时,所述的C1~C6直链或支链烃基为C1~C4直链烃基;和/或,当所述的R1或R2各自独立的为羟基取代的C1~C6直链或支链烃基时,所述的羟基取代的C1~C6直链或支链烃基为羟基取代的C1~C4直链烃基;和/或,当所述的R1或R2各自独立的为卤素取代的C1~C4烷基时,所述的“卤素取代的C1~C4烷基”中所述的卤素为氟、氯或溴,卤素原子的个数为1~5个;和/或,当所述的R1或R2各自独立的为卤素取代的C1~C4烷氧基时,所述的“卤素取代的C1~C4烷氧基”中所述的卤素为氟、氯或溴,卤素原子的个数为1~5个;和/或,当所述的R1或R2各自独立的为卤素取代的C1~C4烷硫基时,所述的“卤素取代的C1~C4烷硫基”中所述的卤素为氟、氯或溴,卤素原子的个数为1~5个;和/或,当所述的R3为C1~C6直链或支链烃基时,所述的C1~C6直链或支链烃基为C1~C4直链烃基;和/或,当所述的R3为C3~C7饱和环烷基取代的C1~C6直链或支链烃基时,所述的C3~C7饱和环烷基取代的C1~C6直链或支链烃基为C3~C5饱和环烷基取代的C1~C4直链烃基。3.如权利要求2所述的如式I或II所示的螺环吲哚酮类化合物,其特征在于:当所述的R1或R2各自独立的为C1~C4直链烃基时,所述的C1~C4直链烃基为甲基;和/或,当所述的R1或R2各自独立的为羟基取代的C1~C4直链烃基时,所述的羟基取代的C1~C4直链烃基为羟甲基;和/或,当所述的R1或R2各自独立的为卤素取代的C1~C4烷基时,所述的“卤素取代的C1~C4烷基”为三氟甲基;和/或,当所述的R3为C1~C4直链烃基时,所述的C1~C4直链烃基为甲基或乙基;和/或,当所述的R3为C3~C5饱和环烷基取代的C1~C4直链烃基时,所述的C3~C5饱和环烷基取代的C1~C4直链烃基为4.如权利要求3所述的如式I或II所示的螺环吲哚酮类化合物,其特征在于:在所述的如式I所示的螺环吲哚酮类化合物中,所述的R1为氢;和/或,在所述的如式I所示的螺环吲哚酮类化合物中,所述的R2为氢、氟、氯、溴、甲氧基、甲基或羟甲基;和/或,在所述的如式I所示的螺环吲哚酮类化合物中,所述的R2在编号为4、5、7或者4、7双取代的位置;和/或,在所述的如式I所示的螺环吲哚酮类化合物中,所述的R3为氢、甲基、乙基、苄基或和/或,在所述的如式II所示的螺环吲哚酮类化合物中,所述的R1为氢、氟、氯、甲氧基或三氟甲基;和/或,在所述的如式II所示的螺环吲哚酮类化合物中,所述的R1在苯环的间位;和/或,在所述的如式II所示的螺环吲哚酮类化合物中,所述的R2为氟、氯或氢;和/或,在所述的如式II所示的螺环吲哚酮类化合物中,所述的R2取代在编号为5或6的位置;和/或,在所述的如式II所示的螺环吲哚酮类化合物中,所述的R3为甲基或氢。5.如权利要求1所述的如式I或II所示的螺环吲哚酮类化合物,其特征在于:所述的如式I所示的螺环吲哚酮类化合物为如下任一化合物:4-氯-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;5-氯-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;7-氯-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;5-甲氧基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;4-溴-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;5-溴-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;5-甲基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;6-甲基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;1-苄基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;4,7-二甲基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;1-苄基-5-甲氧基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;1-甲基-5-甲氧基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;1-乙基-5-甲基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;1-乙基-5-氟-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;1-苄基-5-氟-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;1-乙基-5-甲氧基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;1-苄基-7-甲基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;1-环丙甲基-5-氟-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;或1-环丙甲基-5-羟甲基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;所述的如式II所示的螺环吲哚酮类化合物为如下任一化合物:6-氯-5'-苯基-2',4'-二氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡唑]-2-酮;5'-(4-三氟甲基苯基)-2',4'-二氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡唑]-2-酮;5'-(3-三氟甲基苯基)-2',4'-二氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡唑]-2-酮;5'-(3-氯苯基)-2',4'-二氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡唑]-2-酮;5'-(3-氟苯基)-2',4'-二氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡唑]-2-酮;5'-(3-甲氧基苯基)-2',4'-二氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡唑]-2-酮;或5'-(2-甲氧基苯基)-2',4'-二氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡唑]-2-酮。6.如权利要求1~5任一项所述的如式I或II所示的螺环吲哚酮类化合物的制备方法,其特征在于:所述的如式I所示的螺环吲哚酮类化合物的制备方法包括以下步骤:有机溶剂中,将化合物A与化合物F进行缩合反应得到如式I所示的螺环吲哚酮类化合物即可;和/或,所述的如式II所示的螺环吲哚酮类化合物的制备方法包括以下步骤:在溶剂中,将化合物D与水合肼进行缩合反应得到化合物II即可;其中,R1、R2和R3的定义均如权利要求1~5任一项所述,但是包括以下化合物:5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;1-甲基-5'-苯基-3'H-螺[二氢吲哚-3,2'-[1,3,4]噻二唑]-2-酮;4,7-二氯-5...

【专利技术属性】
技术研发人员:王任小吕龙冯骁周宓李杨峰李晴
申请(专利权)人:中国科学院上海有机化学研究所
类型:发明
国别省市:上海;31

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