一种新型吲哚并吡咯类化合物、制备方法及其用途技术

本发明专利技术公开一种新型吲哚并吡咯类化合物、制备方法及其用途，包括如下制备步骤：(1)合成氧化吲哚‑3‑乙腈；(2)合成1,3‑乙基、1,3‑正丙基/异丙基或1,3‑苄基取代氧化吲哚‑3‑乙腈；(3)合成吲哚并吡咯骨架；(4)合成1,3‑烃基取代半蜡梅碱类似物。本发明专利技术以吲哚‑3‑乙腈为原料经过几步反应得到半蜡梅碱的关键骨架吲哚并吡咯，然后在该骨架的N‑H位进行酰化反应，制备出一系列新型吲哚并吡咯类化合物，大大简化了分子结构和合成难度，并且新合成的吲哚并吡咯类化合物具有良好的抑菌活性和抗菌谱。

Novel indole pyrrole compound, preparation method and application thereof

The present invention discloses a novel indole and pyrrole compounds, preparation method and application thereof, which comprises the following preparation steps of: (1) the synthesis of oxindole 3 acetonitrile; (2) the synthesis of 1,3, 1,3 ethyl propyl / isopropyl or 1,3 benzyl substituted oxindole 3 acetonitrile (3; the synthesis of pyrrole and indole); (4) the synthesis of 1,3 alkyl substituted analogues of Chimonanthus semi alkali. The invention uses 3 indole acetonitrile as raw material after several reaction steps of semi alkali and indole skeleton key c.praecox pyrrole, then acylation reaction in the framework of N H, prepared a series of novel indole and pyrrole compounds, which greatly simplifies the molecular structure and the difficulty of synthesis, and the synthesis of new indole and pyrrole compounds with antibacterial spectrum and good antibacterial activity.

【技术实现步骤摘要】
一种新型吲哚并吡咯类化合物、制备方法及其用途
本专利技术涉及抗菌药物制备领域。更具体地，涉及一种新型吲哚并吡咯类化合物、制备方法及其用途。
技术介绍
蜡梅(Chimonanthuspraecox(Linn.)Link)，又称腊梅，为蜡梅科(Calycanthaceae)蜡梅属(ChimonanthusLindley)落叶灌木，是我国特有的植物。腊梅栽培历史悠久，文化丰富，是我国名贵的观赏花卉，现已广泛地被运用于食品、医药、工业等诸多产业中。蜡梅碱是从蜡梅植物中提取分离出来的一种二聚吡咯并吲哚类的生物碱，主要是从蜡梅科蜡梅属植物和夏蜡梅属植物(CalycanthusfloridusL.)中，卫矛科(Celastroideae)膝柄木属植物(Bhesa)，茜草科(Rubiaceae)九节属(Psychotria)植物中，奇子树科(Idiospermaceae)奇子树属植物奇子树(Idiospermum)中，以及哥伦比亚毒蛙(Phyllobatesterribilis)皮肤中提取、分离出来的具有降压、止咳、镇痛、杀菌、抗癌、抗病毒等多种生物活性的生物碱类天然产物。二十世纪50-60年代以后，蜡梅碱的研究引起了人们的普遍关注。最早关于蜡梅碱的分离报道是天然产物蜡梅碱1(Folicanthine)的发现，它是从澳大利亚夏蜡梅中分离出来的。随后人们对蜡梅生物碱的提取分离与结构鉴定进行了深入系统地研究，先后分离出了10余种腊梅碱类化合物，主要的腊梅碱见图2。现代药理活性研究表明蜡梅的主要药用成分是吲哚并吡咯类生物碱，主要有镇痛、止咳、杀菌、抗肿瘤、细胞毒性、降血压、神经抑制和兴奋功效、Ca2+拮抗作用和抗组胺等药理活性，因此引起了国内外众多药物学家和化学家的关注，对腊梅碱进行了全合成研究。蜡梅碱在生物碱家族中有着非常重要的地位。从蜡梅碱的结构中可以看出，它们有六氢吡咯并吲哚的结构骨架，它们通过二聚偶联或者多聚偶联反应得到不同类型的蜡梅碱。而六氢吡咯并吲哚骨架，通过逆合成分析可以看出，它都是以吲哚或其衍生物、色胺或其衍生物通过多步反应来构建而成的。由于该类化合物结构独特，合成难度大，因此在合成上主要有以下两个难点：(1)两分子或多个分子的3,3'和3,7'位的连接；(2)通过季碳中心来连接3位或者3'位时，该类化合物立体构型选择性较差。关于半蜡梅碱的关键骨架吡咯并吲哚结构的合成有大量文献报道，而它们都是以吲哚或其衍生物和色胺或其衍生物为原料合成的，但到目前为止，还未见针对农用杀菌剂研发为目标的基于蜡梅碱半骨架类衍生物的合成与农用抑菌活性研究报道。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种新型吲哚并吡咯类化合物，合成步骤简单，合成一系列具有以半腊梅碱骨架结构为先导，具有抗菌活性的半腊梅碱类似物。为达到上述目的，本专利技术采用下述技术方案：一种新型吲哚并吡咯类化合物，具有式(I)所示的化学结构：结构式(I)中：取代基R1和R2为乙基、正/异丙基或苄基；R3为氧代烷基或酰基。上述结构式(I)中：对应的取代基如下a1-a4,b1-b4：新型吲哚并吡咯类化合物的制备方法，包括如下具体制备步骤：(1)合成氧化吲哚-3-乙腈；(2)合成1,3-乙基，1,3-正/异丙基或1,3-苄基取代氧化吲哚-3-乙腈；(3)合成吲哚并吡咯骨架；(4)合成如下式所示的吲哚并吡咯类化合物：其中取代基R1和R2为乙基、正/异丙基或苄基；R3为氧代烷基或酰基。上述新型吲哚并吡咯类化合物的制备方法，在步骤(1)中：称取20mmol的吲哚-3-乙腈置于100mL的干燥圆底烧瓶中，再加入30mLDMSO，室温下搅拌15min使其完全溶解，将反应液置于0℃的冰浴中，然后用恒压漏斗向其中缓慢滴加150mL浓盐酸，浓盐酸中HCl的质量分数为37wt％，其中VDMSO:VHCl＝1:5；待滴加完全后将反应液移至室温搅拌，TLC点板检测原料反应是否完全；待反应完毕，将反应液置于0℃的冰浴下，加入20mL水稀释，用无水K2CO3或无水Na2CO3调pH值在7～8之间；将整个体系移至室温下，用乙酸乙酯萃取3～5次，合并有机相，有机相分别用饱和NaCl洗涤3～5次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到3.20g的化合物IAN1。上述新型吲哚并吡咯类化合物的制备方法，在步骤(2)中：称取75mmolNaH置于100mL干燥的圆底烧瓶中，再缓慢加入于20mL的无水四氢呋喃，室温下搅拌20min，将整个体系置于0℃的冰水浴中，用恒压漏斗缓慢滴加15mmol的化合物IAN1的THF溶液，待滴加完全后，将整个体系置于室温下搅拌30min，再将整个体系置于0℃的冰水浴中，然后再用恒压漏斗向其中缓慢滴加过量的34.5mmol溴化苄或34.5mmol碘乙烷或34.5mmol碘代正/异丙烷的THF溶液，待溶液滴加完全，将反应液移至室温下搅拌，过夜；次日，用TLC点板检测，待底物消失，将反应液移至0℃的冰水浴中，向其中缓慢滴加适量的饱和NH4Cl溶液淬灭反应，搅拌10min后，真空旋转蒸发除去反应体系中的THF，然后用乙酸乙酯萃取3～5次，分别使用饱和NaCl溶液洗涤2～3次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物通过层析柱快速分离，流动相为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1～8:1，分别得到3.26g的化合物IAN2-1，R为Bn或1.98g的化合物IAN2-2，R为Et或2.04g的化合物IAN2-3，R为R＝n/iso-Pr。上述新型吲哚并吡咯类化合物的制备方法，在步骤(3)中：称取10mmol的化合物IAN2-1或8mmol的化合物IAN2-2或8mmol的化合物IAN2-3置于100mL干燥的圆底烧瓶中，然后加入50mL的无水THF搅拌使其完全溶解，将整个体系置于0℃的冰水浴中，分批加入75mmol四氢铝锂或60mmol四氢铝锂或60mmol四氢铝锂；反应液移至室温搅拌1h，然后加热回流2h，将反应液冷却至室温后，再移到0℃的冰浴下，依次向反应液中缓慢滴加100mL乙酸乙酯和50mL水淬灭反应；残余固体边减压抽滤，边用适量乙酸乙酯洗涤，止到洗涤完全；合并有机相，用饱和NaCl洗涤2～3次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物通过层析柱快速分离，分别得到3.1mmol的化合物IAN3-1、3.1mmol的化合物IAN3-2、3.1mmol的化合物IAN3-3。上述新型吲哚并吡咯类化合物的制备方法，在步骤(4)中：(4.1)若酰化试剂为酸酐：以底物IAN3-1、反应试剂乙酸酐为例，称取0.60mmol底物IAN3-1置于50mL的干燥的圆底烧瓶中，加入5mL的无水吡啶搅拌溶解，将此体系置于0℃的冰水浴中，向其中缓慢滴加0.72mmol乙酸酐，待滴加完全，移至室温，进行室温反应；TLC跟踪检测待反应完全，向反应液中滴加适量甲醇淬灭反应，减压浓缩除去甲醇和少量吡啶，再用乙酸乙酯萃取3～5次，合并有机相，再依此用饱和CuSO4溶液洗涤2～5次、饱和NaCl溶液洗涤3～5次，最后用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得的粗产物硅胶柱层析分离，流动相为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1～5:1，得到1.0mmolN位乙酰化衍生物IAN-1-1，其它衍生物的合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型吲哚并吡咯类化合物，其特征在于，具有式(I)所示的化学结构：

【技术特征摘要】
1.一种新型吲哚并吡咯类化合物，其特征在于，具有式(I)所示的化学结构：结构式(I)中：取代基R1和R2为乙基、正丙基/异丙基或苄基；R3为氧代烷基或酰基。2.新型吲哚并吡咯类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下具体制备步骤：(1)合成氧化吲哚-3-乙腈；(2)合成1,3-乙基、1,3-正丙基/异丙基或1,3-苄基取代氧化吲哚-3-乙腈；(3)合成吲哚并吡咯骨架；(4)合成如下式所示的吲哚并吡咯类化合物：其中取代基R1和R2为乙基、正丙基/异丙基或苄基；R3为氧代烷基或酰基。3.根据权利要求2所述的新型吲哚并吡咯类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中：称取20mmol的吲哚-3-乙腈置于100mL的干燥圆底烧瓶中，再加入30mLDMSO，室温下搅拌15min使其完全溶解，将反应液置于0℃的冰浴中，然后用恒压漏斗向其中缓慢滴加150mL浓盐酸，浓盐酸中HCl的质量分数为37wt％，其中VDMSO:VHCl＝1:5；待滴加完全后将反应液移至室温搅拌，TLC点板检测原料反应是否完全；待反应完毕，将反应液置于0℃的冰浴下，加入20mL水稀释，用无水K2CO3或无水Na2CO3调pH值在7～8之间；将整个体系移至室温下，用乙酸乙酯萃取3～5次，合并有机相，有机相分别用饱和NaCl洗涤3～5次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到3.20g的化合物IAN1。4.根据权利要求3所述的新型吲哚并吡咯类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中：分别称取75mmolNaH置于100mL干燥的圆底烧瓶中，再分别缓慢加入20mL的无水THF，室温下搅拌20min，将整个体系置于0℃的冰水浴中，用恒压漏斗分别缓慢滴加含有15mmolIAN1的THF溶液，待滴加完全后，将整个体系置于室温下搅拌30min，再将整个体系置于0℃的冰水浴中，然后再用恒压漏斗向其中分别缓慢滴加过量的34.5mmol溴化苄、34.5mmol碘乙烷、34.5mmol碘代正/异丙烷的THF溶液，待溶液滴加完全，将反应液移至室温下搅拌，过夜；次日，用TLC检测，待底物点消失，将反应液移至0℃的冰水浴中，向其中分别缓慢滴加适量的饱和NH4Cl溶液淬灭反应，搅拌10min后，真空旋转蒸发除去反应体系中的THF，然后分别用乙酸乙酯萃取3～5次，分别使用饱和NaCl溶液洗涤2～3次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物通过层析柱快速分离，流动相为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1～8:1，分别得到3.26g的化合物IAN2-1，R1和R2为Bn；或1.98g的化合物IAN2-2，R1和R2为Et；或2.04g的化合物IAN2-3，R1和R2为n/iso-Pr。5.根据权利要求4所述的新型吲哚并吡咯类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中：分别称取10mmol化合物IAN2-1、8mmol的化合物IAN2-2、8...

【专利技术属性】
技术研发人员：白红进，周新萍，许世勋，曾红，郑绍军，张继文，
申请(专利权)人：塔里木大学，
类型：发明
国别省市：新疆,65