一类激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及作为CDK4/6激酶抑制剂的如式(I)的化合物、药学组合物，以及其使用方法。

Kinase inhibitors

The present invention relates to compounds such as formula (I), pharmaceutical compositions, and methods of use thereof as CDK4/6 kinase inhibitors.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一类激酶抑制剂
本专利技术涉及可抑制CDK4/6激酶活性的一类化合物和/或药学可接受的盐，以及作为药物治疗增生性疾病，如癌症和炎症。
技术介绍
增生性疾病如癌症和炎症吸引着学术界为其提供有效治疗手段。并在这方面已做出努力，识别并靶向了在增殖性疾病中发挥作用的特定机制。肿瘤的发展与周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)及其调控蛋白的基因变异和调控异常密切相关，表明CDK抑制剂可能是有效的抗癌疗法。CDK是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其是细胞周期和细胞增殖的原动力。CDK调节哺乳动物细胞周期的启动、进展和完成，并且对细胞生长很关键。大部分已知的CDK，包括CDK1至CDK9，都直接或间接参与细胞周期进展过程。直接参与细胞周期进展的CDK，如CDK1-4和CDK6，可分为G1、S或G2M期酶。异常增殖是癌症细胞的特征，CDK功能异常在许多实体瘤中高频发生。CDK及其相关蛋白在增殖细胞中协调和驱动细胞周期的作用十分关键。因此，靶向多个CDK或特定CDK治疗增生异常疾病，如癌症的疗法具有极大潜力。CDK抑制剂也可被用于治疗如病毒感染，自身免疫性疾病和神经退行性疾病等其他疾病。CDK靶向疗法也可与其他治疗药物联合使用用于上述疾病的治疗。因此，具有CDK抑制活性的化合物对癌症的预防和治疗具有重要意义。虽然许多CDK4/6抑制剂被披露半衰期短或有毒性，如WO2010020675和WO2012064805。因此，对于新型CDK4/6抑制剂的需求将越来越迫切，其在疗效、稳定性、选择性、安全性、药效学特征和药代动力学特征至少有一方面具有优势。本专利技术涉及一类新型CDK4/6抑制剂。
技术实现思路
本专利技术涉及一类新型6-5元稠环衍生物及其药学组合物，以及作为药物的应用。在一个方面，本专利技术提供至少一个式(I)所示的化合物：和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中X为C或N；Y为CR11、O、S或NR12；6-5元稠环系统A-B选自：Q选自芳基或杂芳基；R1选自：氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；R2选自：氢、卤素、羟基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；R3和R4分别选自：氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基；其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代；或R3和R4连同与它们相连的N原子一起形成一个含0、1、2或3个杂原子的4-12元环，其中杂原子独立选自氧、硫和氮，并任选由1-2个R6a取代基取代；附带条件是，当R3和R4均为氢时，R2不是芳基或杂芳基；每个R5独立地选自：氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、-卤素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8、-CR7(N-OR8)、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；其中每个C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C3-10环烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代；每个R6a独立地选自：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、-卤素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-(CR9R10)tOR8、-(CR9R10)tNR7R8、-(CR9R10)tSR8、-(CR9R10)tS(O)rR8、-(CR9R10)tCO2R8、-(CR9R10)tCONR7R8、-(CR9R10)tNR7CO2R8、-(CR9R10)tOCONR7R8、-(CR9R10)tNR7CONR7R8、-(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-C(O)(CR9R10)tOR8、-C(O)(CR9R10)tNR7R8、-C(O)(CR9R10)tSR8、-C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8、-CR7(NOR8)、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；每个R6b独立地选自：R6a、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、和杂芳基-C1-4烷基；R7和R8独立地选自：氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；或R7和R8一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和N的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1-2个选自R6b的取代基取代；R9和R10独立地选自：氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；或R9和R10一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-7元环，该环可以是未被取代的或被1-2个选自R6a的取代基取代；R11选自：氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-OR7、-NR7S(O)rR8、-S(O)rR7、-SR7、-S(O)2OR7、-OS(O)2R7、-S本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少一个式(I)所示的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.28 US 62/0036261.至少一个式(I)所示的化合物：和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中X为C或N；Y为CR11、O、S或NR12；6-5元稠环系统A-B选自：Q选自芳基或杂芳基；R1选自：氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；R2选自：氢、卤素、羟基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；R3和R4分别选自：氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C3-10环烷基；其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代；或R3和R4连同与它们相连的N原子一起形成一个含0、1、2或3个杂原子的4-12元环，其中杂原子独立选自氧、硫和氮，并任选由1-2个R6a取代基取代；附带条件是，当R3和R4均为氢时，R2不是芳基或杂芳基；每个R5独立地选自：氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、-卤素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8、-CR7(N-OR8)、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；其中每个C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基和C3-10环烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代；每个R6a独立地选自：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、-卤素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-(CR9R10)tOR8、-(CR9R10)tNR7R8、-(CR9R10)tSR8、-(CR9R10)tS(O)rR8、-(CR9R10)tCO2R8、-(CR9R10)tCONR7R8、-(CR9R10)tNR7CO2R8、-(CR9R10)tOCONR7R8、-(CR9R10)tNR7CONR7R8、-(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-C(O)(CR9R10)tOR8、-C(O)(CR9R10)tNR7R8、-C(O)(CR9R10)tSR8、-C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8、-CR7(NOR8)、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；每个R6b独立地选自：R6a、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；R7和R8独立地选自：氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，其中每个芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6b的取代基取代；或R7和R8一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1-2个选自R6b的取代基取代；R9和R10独立地选自：氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；或R9和R10一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-7元环，该环可以是未被取代的或被1-2个选自R6a的取代基取代；R11选自：氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-OR7、-NR7S(O)rR8、-S(O)rR7、-SR7、-S(O)2OR7、-OS(O)2R7、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8、-CHF2、-CF3、-OCHF2和-OCF3；R12选自：氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-S(O)rR7、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2(CR9R10)tCONR7R8和-C(O)NR7R8；m独立选自0、1、2和3；每个r独立选自1和2；每个t独立选自1、2和3。2.权利要求1的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中6-5元稠环系统A-B是其中每个R12和每个R11独立选自氢和C1-10烷基。3.权利要求2的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中每个R12和R11独立选自氢和甲基。4.权利要求1-3中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中Q选自杂芳基。5.权利要求4的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中Q选自吡啶基，哒嗪基和5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基。6.权利要求5的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中Q选自吡啶-2-基，哒嗪-3-基和5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基。7.权利要求1-6中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R1选自氢、C1-10烷基、杂环基和杂环基-C1-4烷基，其中杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，其中每个R6a独立选自C1-10烷基、-NR7R8、-(CR9R10)tOR8、-OR8、-C(O)R7和-(CR9R10)tS(O)rR8，其中R7、R8、R9、R10、t和r如权利要求1所述。8.权利要求7的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中Q选自吡啶-2-基，哒嗪-3-基，R1选自杂环基和杂环基-C1-4烷基，包括，例如：其中杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代，其中每个R6a独立选自C1-10烷基、-NR7R8、-(CR9R10)tOR8、-OR8、-C(O)R7、-C(O)NR7R8和-(CR9R10)tS(O)rR8，其中R7，R8，R9，R10，t和r如权利要求1所述。9.权利要求7-8中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R6a独立选自氢、甲基、乙基、羟基、羟甲基、羟乙基、乙酰基、羟乙酰基、甲氧基甲基，甲氧乙基、(甲磺酰基)乙基、氨基、氨基甲酰、甲胺基和二甲氨基。10.权利要求1-9中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R2选自C3-10环烷基，其中环烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R6a的取代基取代。R6a如权利要求1所述。11.权利要求10的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R2选自环戊基和环己基，其中环己基是未被取代的或被甲基取代。12.权利要求1-11中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R3和R4独立选自氢、C1-10烷基和环烷基。13.权利要求1-11中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R3和R4与氮原子相连形成氮杂环基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其中所形成的环是未被取代的或被甲基、羟基和甲氧基取代。14.权利要求1-13中任一项的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R5独立选自氢、C1-10烷基和-C(O)R7。其中R7选自甲基和羟甲基。15.至少一个化合物选自：7-环戊基-N,N-二甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺、7-环戊基-N,N-二甲基-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺、7-环戊基-N,N-二甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺、7-环戊基-N,N-二甲基-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺、7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺、7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺、7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺、7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺、7-环戊基-N,N,5-三甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺、7-环戊基-N,N,5-三甲基-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺、(S)-7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(3-氧代四氢-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(1H)-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺、(R)-7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(3-氧代四氢-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(1H)-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺、(R)-7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(吗啉-2-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺、2-((5-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺、7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-(meth基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺、7-环戊基-2-((5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺、(S)-7-环戊基-2-((5-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺、(S)-7-环戊基-2-((5-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺、(S)-7-环戊基-2-((5-(4-乙基-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺、(S)-7-环戊基-2-((5-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺、(S)-7-环戊基-2-((5-(3-(羟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺、(S)-7-环戊基-2-((5-(4-乙基-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺、(R)-7-环戊基-2-((5-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：王为波，赵兴东，李同双，田强，张华杰，谭浩瀚，王宪龙，刘启洪，李志福，张卫鹏，陈志方，姜立花，刘研新，令狐莉，林敏，孙婧，
申请(专利权)人：上海复尚慧创医药研究有限公司，重庆复创医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31