头孢菌素化合物的合成制造技术

本申请提供了一种用于合成头孢菌素抗生素化合物的方法，其包括钯‑催化的偶联反应。本申请提供了采用钯‑催化的烷基化反应来合成式(I)的头孢菌素化合物的方法以及与其相关的组合物。在一个方面中，本申请提供了一种用于制备式(II)的化合物或其盐的方法，包括如下步骤：在包含(a)钯源和(b)结合钯的配体的试剂的存在下使式(III)的化合物或其盐与亲核试剂(Nuc)混合，例如使式(III)的化合物或其盐与亲核试剂(Nuc)反应，以形成式(II)的化合物或其盐。

Synthesis of cephalosporin compounds

The invention provides a method for the synthesis of cephalosporin antibiotic compounds, comprising a palladium catalyzed coupling reaction. The invention provides a palladium alkylation reaction catalyzed by to synthesis (I) method of cephalosporin compounds and compositions related thereto. In one aspect, the invention provides a method for preparing type (II) method of the compound or a salt thereof, which comprises the following steps: (a) containing palladium source (b) and palladium ligand binding reagent in the presence of the formula (III) compound or a salt thereof with nucleophilic mixed reagent (Nuc), such as the formula (III) compound or a salt thereof with a nucleophile (Nuc) reaction to form type (II) compound or its salt.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】头孢菌素化合物的合成1.相关申请的交叉引用本申请要求2014年8月15日提交的美国临时申请62/037,676、2014年10月20日提交的美国临时申请62/065,993和2015年2月4日提交的美国临时申请62/111,840的权益，其内容通过引用以其整体并入本申请。2.
本公开涉及经由钯催化的偶联反应的头孢菌素的合成。3.
技术介绍
含有式(I)的化学基础结构的头孢菌素化合物是重要的抗菌治疗剂。若干种已知的头孢菌素化合物的制备涉及由在如下结构中的C1所指示的烯丙基碳处形成新的键：该烯丙基部分存在于例如头孢洛扎(ceftolozane)中，所述头孢洛扎是一种头孢菌素抗菌剂，也被称为CXA-101、FR264205或化学名称诸如(6R,7R)-3-[(5-氨基-4-{[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-2-鎓-2-基)甲基]-7-({(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐和7β-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-{3-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)脲基]-2-甲基-1-吡唑鎓基}甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐。头孢洛扎硫酸盐是化合物(VII)的药学上可接受的头孢洛扎盐，其可经配制以用于静脉内给药或输注。头孢洛扎可以使用美国专利7,129,232和7,192,943以及Toda等人,“SynthesisandSARofnovelparenteralanti-pseudomonalcephalosporin’s:DiscoveryofFR264205,”Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,18,4849-4852(2008)中描述的方法获得，其各自通过引用以其整体并入本申请。这些方法例示于图1A和1B中。仍然需要发现新的用于合成包含式(I)的化学基础结构的头孢菌素化合物(例如，头孢洛扎)的制备方法。4.
技术实现思路
本申请提供了采用钯-催化的烷基化反应以合成式(I)的头孢菌素化合物的方法以及与其相关的组合物。在一个方面中，本申请提供了一种用于制备式(II)的化合物或其盐的方法，包括如下步骤：在包含(a)钯源和(b)结合钯的配体的试剂的存在下使式(III)的化合物或其盐与亲核试剂(Nuc)混合，例如使式(III)的化合物或其盐与亲核试剂(Nuc)反应：以形成式(II)的化合物或其盐。在另一个方面中，本申请提供了一种组合物，其包含式(Va)的化合物和钯。在另一个方面中，本申请提供了一种用于制备式(VIII)的化合物或其盐的方法：包括如下步骤：在包含(a)钯源和(b)结合钯的配体的试剂的存在下使式(IX)的化合物或其盐与亲核试剂(Nuc)(例如R4–M)混合，例如使式(IX)的化合物或其盐与亲核试剂(Nuc)(例如R4–M)反应：以形成式(VIII)的化合物或其盐。所述亲核试剂、钯源、结合钯的配体以及式(II)、(III)、(VIII)和(IX)的化合物的变量在本申请中定义。在一些实施方案中，所述方法包括钯的去除。在一些实施方案中，所述方法包括钯的回收。5.附图说明图1A是一个示例性合成方案，其展示头孢洛扎合成的已知方法(参见，例如，美国专利7,129,232和7,192,943以及Toda等人,"SynthesisandSARofnovelparenteralanti-pseudomonalcephalosporins:DiscoveryofFR264205,"Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,18,4849-4852(2008))。图1B是用于制备头孢洛扎起始物质，即一种经保护的5-氨基-1-甲基吡唑的合成方案。(参见，例如,Toda等人,"SynthesisandSARofnovelparenteralanti-pseudomonalcephalosporins:DiscoveryofFR264205,"Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,18,4849-4852(2008))。图2是展示TATD-CLE和TATD-TFA的消耗的HPLC迹线图。图3是TATD-QUATE的最终的有机层的HPLC迹线图。图4是展示叔丁基头孢洛扎TFA的消耗的HPLC迹线图。图5是展示头孢洛扎TFA的干燥滤饼的纯度的HPLC迹线图。图6是分离的头孢洛扎TFA的参比1HNMR谱图。图7是化合物3taz的HPLC色谱图。显示在9.552min的主峰。图8是在15分钟反应时间后，由化合物3taz形成化合物5taz的反应混合物的HPLC色谱图。显示在1.777min的主峰。6.具体实施方式本申请提供了使用钯催化取代式(I)的化合物的C1位的方法以及相关的组合物。本申请提供的方法提供了优于先前公开的方法的若干优点，包括相比于例如如图1A中所示的用于将化合物3转化为化合物5a的类似反应而言更高的产率、更高的纯度、更快的反应时间以及使用更少量的固体试剂。在一个方面中，本申请提供了一种用于制备式(II)的化合物或其盐的方法：包括如下步骤：在包含(a)钯源和(b)结合钯的配体的试剂的存在下使式(III)的化合物或其盐与亲核试剂(Nuc)(例如R4–M)混合，例如使式(III)的化合物或其盐与亲核试剂(Nuc)(例如R4–M)反应：以形成式(II)的化合物或其盐。所述亲核试剂、钯源、结合钯的配体以及式(II)和(III)的化合物的变量在下文中定义。亲核试剂(Nuc)亲核试剂包括羧酸、醇、水、酰胺、脲、硫醇、含N的杂芳基化合物(例如任选取代的吡唑)和含N的杂环化合物。这些亲核试剂可以以阴离子形式使用，例如作为羧酸盐、氢氧化物和醇盐。在一个实施方案中，Nuc是R4-M，其中：M是H、金属阳离子、非金属阳离子或孤对电子(lonepairofelectrons)；且R4选自羧酸根、氢氧根、烷醇、脲、含N的杂芳基和含N的杂环基，其中所述羧酸根、烷醇、硫醇、含N的杂芳基和含N的杂环基是任选取代的。M可以是选自例如碱金属、碱土金属、过渡金属和主族金属的金属。对于具有大于1(例如，2)的有效电荷的金属阳离子而言，多于一当量的R4将会存在于Nuc(例如(R4)2M)中。本领域技术人员将会认识到当孤对反应形成键时，R4的有效电荷会发生变化。在一个实施方案中，M是H、金属阳离子或非金属阳离子并且R4选自：在另一个实施方案中，M是H并且R4-M选自和H2O。在另一个实施方案中，M是孤对电子并且R4-M是：在另一个实施方案中，M是孤对电子并且R4-M是式(X)的化合物：其中R5是氮保护基；和R6是氮保护基。在一些实施方案中，式(X)的化合物具有式(UBT)的结构：该亲核试剂，即一种经保护的4-氨基-5-氨基-1-甲基吡唑的合成的一个实例示于图1B中。变量LGLG是离去基团。在某些实施方案中，LG是卤素、-O(C＝O)N(R18)2、-O(C＝O)OR18和-OC(O)R18，其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备式(II)的化合物或其盐的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.15 US 62/037,676;2014.10.20 US 62/065,993;1.用于制备式(II)的化合物或其盐的方法：包括如下步骤：在包含以下的试剂的存在下：(a)钯源；和(b)结合钯的配体，使式(III)的化合物或其盐与亲核试剂(Nuc)混合，以形成式(II)的化合物或其盐，其中，Nuc是R4-M，其中M是H、金属阳离子、非金属阳离子或孤对电子；R4是由Nuc的添加所产生的基团；LG是选自卤素、-O(C＝O)N(R18)2、-O(C＝O)OR18和-OC(O)R18的离去基团，其中R18在每种情况下独立地选自C1-6烷基和卤代烷基；R1选自：Y选自：-CH2-、R2是氢；R3是氧保护基；Z’是氧保护基；R’是氧保护基；和R”是氮保护基。2.权利要求1的方法，其中R1是3.权利要求1的方法，其中R1是4.权利要求1-3任一项的方法，其中Y是5.权利要求1-4任一项的方法，其中LG是Cl。6.权利要求1-5任一项的方法，其中R4是被取代的吡唑。7.权利要求1的方法，所述方法包括制备具有式(IIa)的结构的式(II)的化合物或其盐：包括如下步骤：在包含以下的试剂的存在下：(a)钯源；和(b)结合钯的配体；使具有式(IIIa)的结构的式(III)的化合物或其盐与具有式(X)的结构的亲核试剂混合：以形成式(IIa)的化合物或其盐，其中，是药学上可接受的阴离子；LG是卤素或-OC(O)R18，其中R18选自C1-6烷基和卤代烷基；R3是氧保护基；R’是氧保护基；R5是氮保护基；和R6是氮保护基。8.权利要求1-7任一项的方法，其中R3和R’各自独立地是叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基、4-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基或三苯基甲基。9.权利要求7的方法，其中R5和R6各自独立地是三苯基甲基、叔丁基、叔丁氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基或4-甲氧基苄基氧基羰基。10.权利要求7的方法，其中在包含(a)钯源和(b)结合钯的配体的试剂的存在下使式(IIIa)的化合物混合的步骤形成pi-烯丙基中间体。11.权利要求1-10任一项的方法，其中所述试剂进一步包含(c)盐添加剂。12.权利要求11的方法，其中所述盐添加剂选自三氟乙酸钾、三氟乙酸钠、三氟乙酸锂、三氟甲磺酸钾、三氟甲磺酸钠、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸银和硫酸铜。13.权利要求7-12任一项的方法，其中R’是叔丁基；R3是4-甲氧基苄基；R5是叔丁基氧基羰基；和R6是三苯基甲基。14.权利要求1-13任一项的方法，其中所述钯源选自二(乙腈)二氯化钯(II)、二(乙酰基丙酮酸)钯(II)、二(苄腈)二氯化钯(II)、二(二亚苄基丙酮)钯、烯丙基二氯化钯(II)二聚体、乙酸钯(II)、三氟乙酸钯(II)、二氯化钯(II)、二溴化钯(II)、四(乙腈)四氟硼酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物、[1,2-二(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯(II)、1,1’...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·沃勒，G·加兹达，Z·明登，L·巴顿，C·利，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国,US