【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】咪唑并哒嗪化合物专利
本专利技术涉及式I的咪唑并哒嗪化合物,其为PDE4同工酶的抑制剂,特别具有针对PDE4B异形体的结合亲和力;并且涉及这样的化合物在用于治疗中枢神经系统(CNS)、代谢、自身免疫性及炎症性疾病或病症的方法中的用途。专利技术背景磷酸二酯酶(PDE)为一类胞内酶,其裂解第二信使分子腺苷3',5'-环单磷酸(cGMP)及鸟苷3',5'-环单磷酸(cGMP)中的磷酸二酯键。环核苷酸cAMP及cGMP充当多种细胞通路中的第二信使。cAMP充当调节体内多个胞内过程的第二信使。一个实例为中枢神经系统中的神经元,其中cAMP依赖性激酶的活化及后续的蛋白质磷酸化参与突触传递的敏锐调节以及神经元分化及存活。环核苷酸信号传导的复杂性由参与合成及降解cAMP的酶的分子多样性表明。存在至少十个腺苷酸环化酶家族及十一个磷酸二酯酶家族。此外,已知不同类型的神经元表现各个这些种类的多种同工酶,并且存在给定神经元内不同同工酶区室化及功能特异性的充分证据。调节环核苷酸信号传导的主要机制为通过磷酸二酯酶催化的环核苷酸分解代谢。十一个已知PDE家族由21种不同基因编码;各基因通常产生多种剪接变体,其进一步有助于同工酶多样性。PDE家族基于环核苷酸底物特异性、调节机制及对抑制剂的敏感性而在功能上有差异。此外,PDE在整个生物体中(包括中枢神经系统中)不同地表达。由于这些不同酶学活性及位置,不同PDE同工酶可用于不同生理学功能。此外,可选择性抑制不同PDE同工酶的化合物可提供特定治疗作用、较少副作用或两者(Deninno,M.,FutureDirectionsinPhosph ...
【技术保护点】
式I的化合物或其药学上可接受的盐,
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.06 US 62/033,684;2015.05.05 US 62/157,1291.式I的化合物或其药学上可接受的盐,其中:R1选自-(CH2)m-(C3-C8)环烷基、-(CH2)m-(4至10元)杂环烷基、-(CH2)m-(C6-C10)芳基及-(CH2)m-(5至14元)杂芳基,并且在化学上允许时,所述(C3-C8)环烷基、(4至10元)杂环烷基、(C6-C10)芳基及(5至14元)杂芳基部分任选地被一至五个R2取代;当存在时,各R2独立地选自卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选地被取代的(C1-C6)烷基、任选地被取代的(C2-C6)烯基、任选地被取代的(C2-C6)炔基、任选地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任选地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C=(O)R5)、-C(=O)N(R4)(R5)、-C(=O)-O-N(R4)(R5)、-C(=O)-R4、-C(=O)-OR4及任选地被取代的(C3-C8)环烷基;当存在时,各R3独立地选自卤素、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选地被取代的(C1-C6)烷基、任选地被取代的(C2-C6)烯基、任选地被取代的(C2-C6)炔基、任选地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任选地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C=(O)R5)、-C(=O)N(R4)(R5)、-C(=O)-O-N(R4)(R5)、-C(=O)-R4及-C(=O)-OR4;R4及R5各自独立地选自氢及任选地被取代的(C1-C6)烷基;R6及R7各自独立地选自氢、任选地被取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)n-(C3-C8)环烷基、-(CH2)n-(4至10元)杂环烷基、-(CH2)n-(C6-C10)芳基及-(CH2)n-(5至10元)杂芳基,并且在化学上允许时,所述(C3-C8)环烷基、(4至10元)杂环烷基、(C6-C10)芳基及(5至10元)杂芳基任选地被一至五个R8取代;或R6及R7与它们所连接的氮一起形成(4至10元)杂环烷基,并且在化学上允许时,所述(4至10元)-杂环烷基任选地被一至五个R9取代;当存在时,各R8独立地选自卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选地被取代的(C1-C6)烷基、任选地被取代的(C2-C6)烯基、任选地被取代的(C2-C6)炔基、任选地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任选地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C=(O)R5)、-C(=O)N(R4)(R5)、-C(=O)-O-N(R4)(R5)、-C(=O)-R4及-C(=O)-OR4;当存在时,各R9独立地选自卤素、氧代基、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选地被取代的(C1-C6)烷基、任选地被取代的(C2-C6)烯基、任选地被取代的(C2-C6)炔基、任选地被取代的(C1-C6)烷基硫基、任选地被取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R4)(R5)、-N(R4)(C=(O)R5)、-C(=O)N(R4)(R5)、-C(=O)-O-N(R4)(R5)、-C(=O)-R4及-C(=O)-OR4;b由选自0、1、2或3的整数表示;m由选自0、1或2的整数表示;并且n由选自0、1、2、3或4的整数表示。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中m为0,并且R1为任选地被1至3个R2取代的(4至10元)杂环烷基,其中所述任选地被取代的杂环烷基选自氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢三嗪基、四氢吡唑基、四氢噁嗪基、四氢嘧啶基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基、八氢苯并噻唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、四氢噁唑基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、奎宁环基、色烷基、异色烷基、二氢苯并二噁烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁嗪基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、异铬酰基、二氢-1H-异吲哚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚酮基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基及3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基。3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中m为0,并且R1为任选地被1至3个R2取代的(C6-C10)芳基,其中所述任选地被取代的(C6-C10)芳基为苯基或萘基。4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述任选地被取代的(C6-C10)芳基为苯基。5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中m为0,并且R1为任选地被1至3个R2取代的(5至14元)杂芳基,其中所述任选地被取代的(5至14元)杂芳基选自三唑基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,3-、1,2,4、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、异苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃并吡啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、噻吩并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、氧代色烯基及1,4-苯并噁嗪基。6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述杂芳基为选自下列的(5至10元)含氮杂芳基:三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑并吡啶基、吡唑并吡...
【专利技术属性】
技术研发人员:T·A·查皮,M·M·海沃德,C·J·埃拉尔,E·A·拉沙佩勒,N·C·帕特尔,S·夏博拉,P·R·费尔赫斯特,J·M·扬,
申请(专利权)人:辉瑞公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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