一种用于制备3‑苯基/杂芳基‑6‑苯氧基‑8‑烷基氨基‑咪唑并[1,2‑b]哒嗪衍生物的方法技术

技术编号:15527521 阅读:279 留言:0更新日期:2017-06-04 15:19
一种用于制备3‑苯基/杂芳基‑6‑苯氧基‑8‑烷基氨基‑咪唑并[1,2‑b]哒嗪衍生物的方法以及该方法的中间体。N‑环丙基‑4‑{6‑(2,3‑二氟‑4‑甲氧基苯氧基)‑8‑[(3,3,3‑三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2‑b]哒嗪‑3‑基}‑2‑甲基苯甲酰胺的晶体形式。所述化合物是Mps‑1激酶(单极纺锤体1激酶;也被称作酪氨酸苏氨酸激酶,TTK)的抑制剂。

A method for preparing 3 / phenyl heteroaryl 6 phenoxy 8 alkyl amino imidazo [1,2 pyridazine derivatives b]

A method for the preparation of intermediates / 3 phenyl heteroaryl 6 phenoxy 8 alkyl amino imidazo [1,2 b] pyridazine derivatives and the method. N cyclopropyl 4 {6 (2,3 two fluorine 4 2-methoxyphenoxy) [8 (3,3,3 three propyl fluoride) amino] imidazo [1,2 pyridazine b] 3 base 2} methyl benzamide crystal form. The compound is Mps 1 kinase (monopolarspindle 1 kinase; also called tyrosine threonine kinase inhibitor, TTK).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种用于制备3-苯基/杂芳基-6-苯氧基-8-烷基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的方法本专利技术涉及制备如在本文中描述和定义的通式(I)的取代的咪唑并哒嗪化合物的方法,以及涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物。专利技术背景本专利技术涉及制备抑制Mps-1(单极纺锤体1)激酶(也被称作酪氨酸苏氨酸激酶,TTK)的取代的咪唑并哒嗪化合物的方法。已经发现咪唑并哒嗪衍生物会有效地抑制Mps-1激酶。咪唑并哒嗪衍生物及其制备方法公开在例如EP2460805A1和WO2012/032031A1中。根据下述方案(参见例如实施例253、254、256、257、258、259、260和262)制备在WO2012/032031A1中公开的许多化合物:其中R1和R2是任选地被取代的苯基-基团,R3是任选地被取代的烷基-基团,且X是硼酸基团或硼酸基团的酯。证实了所述方案的步骤1中伯胺的引入会导致咪唑并哒嗪核心的失活。所述方案的步骤3中羟基化合物R1-OH的引入必须在相对苛刻的反应条件下进行——导致不希望的副产物并因此导致必须增加的总收率。另外,就WO2012/032031A1中所公开的制备方法而言,在步骤3中需要6摩尔当量(这意味着5摩尔的过量)的酚衍生物R1-OH才能完成反应。专利技术概述本专利技术提供了一种用于制备通式(I)的化合物的方法:其中R1代表苯基-或杂芳基-基团,所述苯基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代,所述取代基选自:卤素、-CN、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-;R2代表苯基-基团,所述苯基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代,所述取代基选自:C1-C3-烷基-、-C(=O)N(H)R4、-C(=S)N(H)R4;R3a代表C1-C6-烷基-基团,所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代,所述取代基选自:卤素、-CN、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、3-7元杂环烷基;R3b代表氢原子或C1-C6-烷基-基团,所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代,所述取代基选自:卤素、-CN、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、3-7元杂环烷基;R4代表甲基-、乙基-或环丙基-基团;其中所述甲基-或乙基-基团任选地被1、2、3或4个选自卤素、-OH、-CN、C1-C3-烷氧基-的基团相同地或不同地取代;且其中所述环丙基-基团任选地被1、2、3或4个选自卤素、-OH、-CN、C1-C3-烷氧基-的基团相同地或不同地取代;所述方法包括下述步骤:(a)使通式(II)的化合物:其中LG1、LG2和LG3代表离去基团;与通式(III)的化合物反应:R1-OH(III)其中R1如关于通式(I)所定义;由此产生通式(IV)的化合物:其中R1如关于通式(I)所定义且LG3如关于通式(II)所定义;(b)使通式(IV)的化合物:其中R1如关于通式(I)所定义且LG3如关于通式(II)所定义;与通式(V)的化合物反应:R2-Y(V)其中R2如关于通式(I)所定义且Y是能够实现钯催化的偶联反应的基团,包括硼酸基团、硼酸基团的酯、MIDA硼酸酯和氟硼酸钾;由此产生通式(VI)的化合物:其中R1和R2如关于通式(I)所定义;(c)使通式(VI)的化合物:其中R1和R2如关于通式(I)所定义;与通式(VII)的化合物反应:其中R3a和R3b如关于通式(I)所定义;由此产生通式(I)的化合物。本专利技术也涉及在上述通式(I)的化合物的制备中使用的化合物。具体地,本专利技术涵盖通式(IV)的化合物:其中R1如关于上述通式(I)所定义,且LG3是离去基团。另外,本专利技术涵盖通式(VI)的化合物:其中R1和R2如关于上述通式(I)所定义。根据另一个方面,本专利技术涵盖通式(IV)的中间体化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途:其中R1如关于上述通式(I)所定义,且LG3是离去基团。根据另一个方面,本专利技术涵盖通式(VI)的中间体化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途:其中R1和R2如关于上述通式(I)所定义。根据另一个方面,本专利技术涵盖作为根据本专利技术的制备方法的产物得到的N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺的晶体形式,其特征在于,x-射线衍射图表现出在约3.7、17.4、21.3和23.9处的2θ角的最大峰。专利技术详述本文中所提及的术语优选具有以下含义:术语“卤素原子”或“卤代-”被理解为是指氟、氯、溴或碘原子。术语“C1-C6-烷基”被理解为优选地表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和单价烃基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、或1,2-二甲基丁基或其异构体。具体地,所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”),例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基,更具体地具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”),例如甲基、乙基、正丙基-或异丙基。术语“C1-C6-亚烷基”被理解为优选地表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和二价烃链(或“系链”),例如-CH2-(“亚甲基”或“C1-亚烷基”),或例如-CH2-CH2-(“亚乙基”或“C2-亚烷基”)、-CH2-CH2-CH2-、-C(H)(CH3)-CH2-或-C(CH3)2-)(“亚丙基”或“C3-亚烷基”),或例如-CH2-C(H)(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-)、-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚丁基”或“C4-亚烷基”),“-C5-亚烷基-”,例如-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚正戊基”),或“C6-亚烷基”,例如-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚正己基”)。具体地,所述亚烷基系链具有1、2、3、4或5个碳原子(“C1-C5-亚烷基”),更具体地具有1或2个碳原子(“C1-C2-亚烷基”),或3、4或5个碳原子(“C3-C5-亚烷基”)。术语“卤代-C1-C3-烷基”被理解为优选地表示这样的直链或支链的饱和的单价烃基,其中术语“C1-C3-烷基”如上定义,并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同地或不同地(即,卤素原子彼此独立)替代。特别地,所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C3-烷基是,例如,-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF3或-CH2CH2CF3。术语“C1-C3-烷氧基”被理解为优选地表示式-O-(C1-C3-烷基)的直链或支链饱和单价烃基,其中术语“C1-C3-烷基”如上定本文档来自技高网...
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【技术保护点】
用于制备通式(I)的化合物的方法:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.01 EP 14183029.91.用于制备通式(I)的化合物的方法:其中:R1代表苯基-或杂芳基-基团,所述苯基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代,所述取代基选自:卤素、-CN、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-;R2代表苯基-基团,所述苯基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代,所述取代基选自:C1-C3-烷基-、-C(=O)N(H)R4、-C(=S)N(H)R4;R3a代表C1-C6-烷基-基团,所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代,所述取代基选自:卤素、-CN、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、3-7元杂环烷基;R3b代表氢原子或C1-C6-烷基-基团,所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代,所述取代基选自:卤素、-CN、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、3-7元杂环烷基;R4代表甲基-、乙基-或环丙基-基团;其中所述甲基-或乙基-基团任选地被1、2、3或4个取代基相同地或不同地取代,所述取代基选自:卤素、-OH、-CN、C1-C3-烷氧基-;且其中所述环丙基-基团任选地被1、2、3或4个取代基相同地或不同地取代,所述取代基选自:卤素、-OH、-CN、C1-C3-烷氧基-;所述方法包括下述步骤:(a)使通式(II)的化合物:其中LG1代表离去基团,优选溴原子;LG2代表离去基团,优选溴原子或氯原子;且LG3代表离去基团,优选碘原子;与通式(III)的化合物反应:R1-OH(III)其中R1如关于通式(I)所定义;由此产生通式(IV)的化合物:(b)使通式(IV)的化合物:与通式(V)的化合物反应:R2-Y(V)其中R2如关于通式(I)所定义且Y是能够实现钯催化的偶联反应的基团,包括硼酸基团、硼酸基团的酯、MIDA硼酸酯和氟硼酸钾;由此产生通式(VI)的化合物:(c)使通式(VI)的化合物:与通式(VII)的化合物反应:其中R3a和R3b如关于通式(I)所定义;由此产生通式(I)的化合物。2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,LG1代表溴原子;LG2代表溴原子或氯原子;且LG3代表碘原子。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其特征在于,使用碳酸铯作为碱,没有任何其它催化剂和配位体,在作为溶剂的N-甲基吡咯烷酮中进行步骤(a)。4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其特征在于,使用碳酸钾或碳酸铯作为碱,没有任何其它催化剂和配位体,在作为溶剂的二甲基亚砜中进行步骤(a)。5.根据权利要求2-4中的任一项所述的方法,其特征在于,使用双(二亚苄基丙酮)钯(0)作为催化剂,没有膦配位体,且用磷酸钾作为碱,在THF/水混合物中进行步骤(b)。6.根据权利要求2-4中的任一项所述的方法,其特征在于,在从60℃至90℃范围内、更优选地从65℃至75℃范围内的温度,使用Pd(η3-1-PhC3H4)(η5-C5H5)作为催化剂和K3PO4作为碱,在THF/水混合物中进行步骤(b)。7.根据权利要求2-4中的任一项所述的方法,其特征在于,在从60℃至90℃范围内、更优选地从65℃至75℃范围内的温度,使用二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加成化合物作为催化剂和K3PO4碱,在THF/水混合物中进行步骤(b)。8.根据权利要求1-7中的任一项所述的方法,其特征在于,使用相对于式(VI)的化合物的量为...

【专利技术属性】
技术研发人员:H保尔森U明斯特N吉蒙德
申请(专利权)人:拜耳制药股份公司
类型:发明
国别省市:德国,DE

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