制备(4S)‑4‑(4‑氰基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑乙氧基‑2，8‑二甲基‑1，4‑二氢‑1，6‑萘啶‑3‑甲酰胺的方法及其纯化以用作活性药物活性成分技术

本发明专利技术涉及一种制备式(I)的(4S)‑4‑(4‑氰基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑乙氧基‑2，8‑二甲基‑1，4‑二氢‑1，6‑萘啶‑3‑甲酰胺的新颖的、改进的方法，

The preparation of (4S) 4 (4 cyano 2 methoxy phenyl) 5 ethoxy 2, 8 two methyl 1, 4 two hydrogen 1, 6 malaridine 3 formamide and purified as active pharmaceutical active ingredients

The invention relates to a preparation type (I) of the (4S) 4 (4 cyano 2 methoxy phenyl) 5 ethoxy 2, 8 two methyl 1, 4 two hydrogen 1, 6 malaridine 3 formamide novel the improved method,

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺的方法及其纯化以用作活性药物活性成分本专利技术涉及一种制备式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺的新颖的、改进的方法，以及式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺的晶体多晶型物I的制备和用途。式(I)的化合物作为盐皮质激素受体的非类固醇拮抗剂，并可用作预防和/或治疗心血管病症和肾脏病症如心力衰竭和糖尿病性肾病的药剂。式(I)的化合物及其制备方法记载于WO2008/104306和ChemMedChem2012，7，1385中，其中这两篇出版物都公开了合成研究的详细讨论。其中记载的合成方法的缺点在于这一事实：该合成方法不适于进一步的大规模工艺，因为许多步骤使用高度过量的试剂在非常高的稀释度下进行，从而得到相对低的总产率。此外，许多中间体的色谱纯化过程是必须的，其在技术上通常非常繁琐并需要消耗大量溶剂，这是昂贵的，因此应尽可能避免。由于安全和工艺技术困难，一些阶段难以实现。因此，需要一种工业上可行的合成方法，其以高的总产率、低的生产成本和高纯度的可再现方式提供式(I)的化合物，并满足所有的监管要求，以便提供活性成分的临床试验以及用于以后的监管申报。根据本专利技术，已发现满足上述要求的非常有效的合成方法。在出版物ChemMedChem2012，7，1385——其公开了式(I)的化合物的研究规模的合成——中，式(I)的化合物由香草醛开始以10个阶段制备，总收率为理论值的3.76％。式(I)的化合物通过将色谱级分蒸发而作为无定形固体获得；迄今为止尚未记载用于最后阶段的多晶型调节的确定的结晶方法。以下方案1示出制备式(I)的化合物的已知方法。方案1：式(I)的化合物的研究规模的合成使用三次色谱纯化以及一个用于分离式(XIII)外消旋物的对映异构体的手性色谱阶段。一些阶段在非常高的稀释度下且使用很大量的试剂来进行。例如，特别是在该合成中具有核心作用的腈-醛中间体(VI)的制备顺序就原子经济性而言是不可接受的。此外，该方法不能转移至工业规模中，因为首先使用了非常昂贵的试剂如三氟甲磺酸酐[(III)＝＞(IV)]和过量的丙烯酸叔丁酯。在放大Heck反应(IV)＝＞(V)时，槽中会形成类似于塑料形式的残余物，其源自过量使用的丙烯酸叔丁酯的聚合。由于其存在着可能引起搅拌器断裂以及会导致搅拌器装置中的残余物太硬而不能除去的危险，因此在工业方法中这是不可接受的。也应避免随后用高碘酸钠和高毒性的四氧化锇来使双键断裂，因为在所述的实验条件下，会发生反应延迟，并导致剧烈放热，从而引起失控反应。方案2示出本专利技术的新方法，其以9个阶段得到式(I)的化合物，总收率为理论值的27.7％，，不需要对中间体进行色谱纯化。方案2：本专利技术的制备式(I)的化合物的方法不分离甲酯(XV)和醛(XVI)而是在溶液中直接进一步反应，这使得仅7个阶段需要分离。使用制备型手性HPLC方法(例如SMB技术、Varicol)进行对映异构体分离。醛(VI)由文献(J.Med.Chem.2007，50，2468-2485)已知，并且在该合成中是重要的中间体。同时，也可以商购所述化合物。由4-氰基-2-甲氧基甲苯(VIa)开始，用NBS制备二溴化物(VIb)，所述二溴化物(VIb)于乙醇中与2.46当量的硝酸银(于水中)反应得到目标醛(VI)。文献中所述的这种合成以及研究规模的合成中所述的方法完全不适用于放大至数吨的规模(multi-tonnescale)，以致于亟需一种新的、更有效的且经济上更可行的合成方法。可商购相对大量的卤代苯甲酸(XIV)和(XIVa)。已开发了一种非常有效且更廉价的方法，其中不分离中间体(XV)和(XVI)而是溶解在溶液中进一步反应。这仅仅是可能的，因为各反应的收率和纯度都非常高(＞理论值的95％)。甲醚酯(methyletherester)(XV)由文献(JournalofMedicinalChemistry，1992，第35卷，第734-740页)已知并通过与高挥发性的、对健康有害的且昂贵的碘甲烷反应而制备。通过本专利技术的新方法表明可类似地使用非挥发性的、较不昂贵的硫酸二甲酯是可能的。由酸(XIV)开始，在50-100℃的温度下，借助辅助碱，将所述酸于溶剂中与硫酸二甲酯反应，得到甲醚酯(XV)，所述溶剂为例如丙酮、2-丁酮、THF、2-甲基-THF、DMF、DMA或NMP，所述辅助碱为例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸锂、N-甲基咪唑、三乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶。此处，本领域技术人员已知的方法是酸的酯化和酚的醚化(Tetrahedron，2013，第69卷，第2807-2815页；JournaloftheAmericanChemicalSociety，2013，第135卷，第5656-5668页)。已发现特别优选使用硫酸二甲酯和碳酸钾于丙酮中、在回流(56℃)下的反应。在这种情况下，在4小时内将硫酸二甲酯加入到沸腾的反应混合物中。蒸馏出丙酮并替换为甲苯(再蒸馏)。对于后处理，加入水(分解过量的硫酸二甲酯)，使甲苯相分离并用水和饱和氯化钠溶液洗涤，随后将甲苯溶液蒸出至一定体积(用作共沸干燥，即除去水用于后续阶段)。测定溶液含量表明几乎完全转化(＞理论值的96％)。可类似地使用氯化合物代替溴化合物，其达到的转化率与溴化合物相同。醛(XVI)的制备记载于文献中，其实例包括：GlaxoGroupLimitedUS2008/312209A1，2008；EuropeanJournalofMedicinalChemistry，1986，第21卷，第397-402页；JournalofMedicinalChemistry，1992，第35卷，第734-740页；JournalofMaterialsChemistry，2011，第21卷，第9523-9531页。然而，反应中所使用的原料非常昂贵且不能大量获得，因此开发了由甲醚酯(XV)开始的新方法。通过加入N-甲基哌嗪，于甲苯中使用REDAL(双(2-甲氧基乙氧基)二氢化铝钠)可以将(XV)转换为醛(XVI)。该方法记载于文献(Synthesis2003，第6期，823-828和Tetrahedron57(2001)2701-2710)中。如果反应以类似于文献中所述的化学计量进行，则除了所述醛之外，在混合物中还发现另一种化合物。已表明这是由过度还原最多达10％而形成的相应的苄醇。已表明，将REDAL和N-甲基哌嗪的化学计量准确地调节至1.21当量的REDAL+1.28当量的N-甲基哌嗪是重要的，这使得可以将这种副产物——其破坏后续阶段中的结晶——减少至＜1％。为此目的，加入0-5℃的65％REDAL于甲苯的溶液(优选1.21当量)，并加入1.28当量的N-甲基哌嗪。将如此获得的含N-甲基哌嗪的REDAL溶液在约30分钟内加入到溴甲酯(XIV)于甲苯的溶液中，随后在0℃下搅拌该混合物1小时。将反应溶液于水/酸(优选硫酸水溶液)中淬灭本文档来自技高网...

【技术保护点】
以多晶型物I的晶体形式的式(I)化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.01 EP 14179544.31.以多晶型物I的晶体形式的式(I)化合物其特征在于所述化合物的X射线衍射图在2θ角为8.5、14.1、17.2、19.0、20.5、25.6、26.5处具有峰最大值。2.以多晶型物I的晶体形式的式(I)化合物其特征在于所述化合物的IR光谱在3475、2230、1681、1658、1606、1572、1485、1255、1136、1031cm-1处具有谱带最大值。3.以多晶型物I的晶体形式的式(I)化合物其特征在于所述化合物的拉曼光谱在3074、2920、2231、1601、1577、1443、1327、1267、827和155cm-1处具有谱带最大值。4.制备以多晶型物I的晶体形式的式(I)化合物的方法，其特征在于将以一种或多种多晶型物或以溶剂合物的形式存在的式(I)的化合物于惰性溶剂中在20℃-120℃的温度下搅拌，并且分离以晶体多晶型物I形式的式(I)化合物。5.权利要求1至3中任一项的化合物，其用于治疗病症。6.药物，其包含权利要求1至3中任一项的化合物，并且不包含更大比例的式(I)化合物的任何其他形式。7.药物，其包含大于90重量％的权利要求1至3中任一项的化合物，基于存在的式(I)的化合物的总量计。8.权利要求1至3中任一项的化合物用于制备用于治疗心血管病症的药物的用途。9.通过给予有效量的权利要求1至3中任一项的化合物来治疗心血管病症的方法。10.制备化合物(I)的方法其特征在于通过加入硫酸二甲酯而使式(XIV)或式(XIVa)的化合物反应以得到式(XV)或(XVa)的化合物将式(XV)或(XVa)的未分离的甲酯用1.21当量的REDAL(双(2-甲氧基乙氧基)二氢化铝钠)和1.28当量的N-甲基哌嗪还原，以得到式(XVI)或(XVIa)的醛并且使醛(XVI)或(XVIa)不经分离而进一步反应，以得到式(VI)的腈11.制备式(I)的化合物的方法其特征在于在30℃下使溶解于异丙醇(3-7倍)、5-10摩尔％哌啶和5-10摩尔％冰醋酸中的式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应以得到化合物(VIIIa+b)12.制备式(I)的化合物的方法其特征在于在100至120℃下，使式(X)的化合物与2.5-5当量的原乙酸三乙酯于二甲基乙酰胺中在搅拌下反应1.5至3小时，以得到式(XI)的化合物13.制备式(I)的化合物的方法其特征在于将式(XI)的化合物于THF/水混合物(2∶1，9倍)中用氢氧化钠水溶液皂化，以得到式(XII)的化合物14.制备式(I)的化合物的方法其特征在于在一锅法反应中，将式(XII)的化合物首先与羰基二咪唑和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶于THF中反应，在第二步中，与六甲基二硅氮烷一起在回流下加热16至24小时以及在第三步中，在水或含THF的水中水解，以得到式(XIII)的化合物15.权利要求10和11的制备式(I)的化合物的方法其特征在于通过加入硫酸二甲酯而使式(XIV)或式(XIVa)的化合物反应以得到式(XV)或(XVa)的化合物将式(XV)或(XVa)的未分离的甲酯用1.21当量的REDAL(双(2-甲氧基乙氧基)二氢化铝钠)和1.28当量的N-甲基哌嗪还原，以得到式(XVI)或(XVIa)的醛并且使醛(XVI)或(XVIa)不经分离而进一步反应，以得到式(VI)的腈以及在30℃下使溶解于异丙醇(3-7倍)、5-10摩尔％哌啶和5-10摩尔％冰醋酸中的式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应以得到化合物(VIIIa+b)16.权利要求11和12的制备式(I)的化合物的方法其特征在于在30℃下使溶解于异丙醇(3-7倍)、5-10摩尔％哌啶和5-10摩尔％冰醋酸中的式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应以得到化合物(VIIIa+b)并且其特征在于在100至120℃下，使式(X)的化合物与2.5-5当量的原乙酸三乙酯于二甲基乙酰胺中搅拌反应1.5至3小时，以得到式(XI)的化合物17.权利要求12和13的制备式(I)的化合物的方法其特征在于在100至120℃下，使式(X)的化合物与2.5-5当量的原乙酸三乙酯于二甲基乙酰胺中搅拌反应1.5至3小时，以得到式(XI)的化合物并且其特征在于将式(XI)的化合物于THF/水混合物(2∶1，9倍)中用氢氧化钠水溶液皂化，以得到式(XII)的化合物18.权利要求13和14的制备式(I)的化合物的方法其特征在于将式(XI)的化合物于THF/水混合物(2∶1，9倍)中用氢氧化钠水溶液皂化，以得到式(XII)的化合物并且其特征在于在一锅法反应中，将式(XII)的化合物首先与羰基二咪唑和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶于THF中反应，在第二步中，与六甲基二硅氮烷一起在回流下加热16至24小时，以及在第三步中，在水或含THF的水中水解，以得到式(XIII)的化合物19.权利要求10、11和12的制备式(I)的化合物的方法其特征在于通过加入硫酸二甲酯而使式(XIV)或式(XIVa)的化合物反应以得到式(XV)或(XVa)的化合物将式(X...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·普拉策克，G·加尔克，A·格鲁嫩贝格，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE