用于治疗病毒感染的异吲哚啉衍生物制造技术

技术编号:15527484 阅读:179 留言:0更新日期:2017-06-04 15:17
公开了式I的化合物和用包含这样的化合物(式I)的组合物治疗病毒感染的方法。

Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections

Compounds of formula I and methods for treating viral infections using compositions comprising such compounds (formula I) are disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗病毒感染的异吲哚啉衍生物专利
本专利技术涉及取代的异吲哚啉化合物、药物组合物及其用于通过给药这样的化合物来(i)抑制感染HIV的对象中的HIV复制,或(ii)治疗感染HIV的对象的方法。专利技术背景1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)造成获得性免疫缺陷疾病(AIDS)的患病(contraction)。HIV病例的数量持续增加,并且目前全球超过2500万个体患有该病毒。目前,用抗逆转录病毒药物长期抑制病毒复制是用于治疗HIV-1感染的唯一选择。实际上,美国食品和药品管理局已经批准了跨六种不同抑制剂类别的25种药物,其已经显示出极大地增加患者的存活率和生活品质。然而,由于不期望的药物-药物相互作用;药物-食品相互作用;对治疗的不依从性;和酶靶突变所引起的耐药性,仍然需要另外的疗法。目前,几乎所有HIV阳性患者都用被称作高效抗逆转录病毒疗法(“HAART”)的抗逆转录病毒药物组合的治疗方案来治疗。然而,HAART疗法通常是复杂的,因为通常每天必须将不同药物的组合给药至患者以避免快速出现耐药性HIV-1变体。尽管HAART对患者存活率有积极影响,但仍然会出现耐药性。多药耐药的HIV-1分离株的出现具有严重的临床后果并且必须用被称作挽救疗法的新药物方案抑制。现行指南推荐挽救疗法包括至少两种,并且优选三种完全活性药物。通常,一线治疗组合三种至四种靶向病毒酶逆转录酶和蛋白酶的药物。挽救疗法的一个选择是给药对抗性分离株保持活性的来自相同机制(mechanistic)类别的药物的不同组合。然而,该方法的选择通常受限,因为抗性突变通常赋予对相同类别中的不同药物的广泛交叉抗性。随着融合、进入和整合酶抑制剂的开发,替代性治疗策略最近变得可用。然而,在实验室和在患者中都已报道了对所有三种新药物类别的抗性。用抗逆转录病毒药物持久成功治疗感染HIV-1的患者因此将需要不断开发具有新的靶和作用机制的新的和改进的药物。例如,近十年来,已经报道HIV抑制剂靶向HIV-1整合酶和晶状体上皮源性生长因子/p75(“LEDGF”)之间的蛋白质-蛋白质相互作用。LEDGF是通过将前整合复合物束缚于染色质来促进逆转录的病毒cDNA病毒整合到宿主细胞的基因组中的HIV-1整合酶的细胞转录辅因子。由于其在HIV复制的早期步骤中的关键作用,LEDGF和整合酶之间的相互作用代表HIV药物疗法的另一有吸引力的靶。专利技术概述简单地说,在一个方面中,本专利技术公开了式I的化合物:其中:R1是C1-6烷基;R2是C5-14芳基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C2-9杂环或C2-9杂芳基,其中各R2基团任选被1至4个选自卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基或C1-6亚烷基或C1-6亚杂烷基的取代基取代,其中所述C1-6亚烷基或C1-6亚杂烷基与所述C5-14芳基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-9杂环或C5-9杂芳基上的相邻碳原子键合以形成稠环;L是键、-CH2(CO)-、-C1-3亚烷基-、-SO2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)N-、-C(O)OCH2-、-C(O)O-、-C(O)C(O)-、-SO2-NH-或–CH2C(O)-;R3是H、CN、C1-6烷基、C5-14芳基、CH2C5-14芳基、CH2C3-7环烷基、C3-7环烷基、C3-7螺环烷基、C3-7环烯基、C2-9杂环或C2-9杂芳基,其中各R3基团任选被1至4个选自卤素、C1-6烷基、C2-8桥杂环、C3-7环烷基、C1-3氟烷基、-OC1-6烷基、-C(O)R4、-C(O)NR4、-C(O)NHR4、C5-14芳基、C1-6杂烷基、-B(OH)2、C2-9杂环、C1-6杂芳基、-C(O)OC1-6烷基的取代基取代,或与相邻原子键合的两个取代基可以键合在一起以形成稠环并且所述稠环可任选被R4取代;R4是CN、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-9杂环或C5-14芳基;并且其中各杂环、杂芳基、杂烷基和亚杂烷基包含1至3个选自S、N、B或O的杂原子。在另一方面中,本专利技术公开了式I的化合物的药学上可接受的盐。在另一方面中,本专利技术公开了包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在另一方面中,本专利技术公开了治疗至少部分由病毒的逆转录病毒家族中的病毒介导的患者中的病毒感染的方法,其包括将包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的组合物给药至患者。在一些实施方案中,该病毒感染由HIV病毒介导。在另一方面中,本专利技术的一个特定实施方案提供了治疗感染HIV的对象的方法,其包括将治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐给药至所述对象。在又一方面中,本专利技术的一个特定实施方案提供了抑制具有HIV感染风险的对象中的HIV感染进展的方法,其包括将治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐给药至所述对象。在下文中进一步描述那些和其它实施方案。根据本专利技术的另一实施方案,提供了预防或治疗至少部分由病毒的逆转录病毒家族中的病毒介导的哺乳动物中的病毒感染的方法,所述方法包括将如式I中定义的化合物给药至已被诊断患有所述病毒感染或具有发生所述病毒感染的风险的哺乳动物,其中所述病毒是HIV病毒,并且所述方法进一步包括给药治疗有效量的一种或多种对HIV病毒具有活性的试剂,其中所述对HIV病毒具有活性的试剂选自核苷酸逆转录酶抑制剂;非核苷酸逆转录酶抑制剂;蛋白酶抑制剂;进入、附着和融合抑制剂;整合酶抑制剂;成熟抑制剂;CXCR4抑制剂;和CCR5抑制剂。专利技术详述R1优选是C1-6烷基。R1最优选是叔丁基。R2优选是任选取代的苯基。R2最优选是被1至4个选自氟、甲基、-CH2CH2CH2O-或-NHCH2CH2O-的取代基取代的苯基,其中所述-CH2CH2CH2O-与所述苯基上的相邻碳原子键合以形成双环,其中所述-NHCH2CH2O-与所述苯基上的相邻碳原子键合以形成双环。R3优选是C1-6烷基、苯基、萘基、环戊基、环己基、吡啶基或四氢吡喃基,其各自任选被1-3个选自卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-3氟烷基或苯基的取代基取代。OR1所键合的碳上的立体化学优选如下所示。“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域公知的各种有机和无机抗衡离子的药学上可接受的盐,并仅作为实例包括钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵,并在分子含有碱性官能团时,包括有机或无机酸的盐,如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。合适的盐包括P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth(Eds.),HandbookofPharmaceuticalSaltsProperties,Selection,andUse;2002中描述的那些。实施例本专利技术的化合物可通过各种方法制造,包括公知的标准合成方法。下面列出示例性的通用合成方法,然后在工作实施例中制备本专利技术的具体化合物。下列实施例用于更充分地描述制造和使用上述专利技术的方式。要理解的是,这些实施例决不用于限制本专利技术的真实范围,而是出于举例说明的目的呈现。在下列实施例和上述合成方案中,下列缩写具有下列含义。如果没有定义缩写,其具有其普遍接受的含义。aq.=含水的µL=微升µM=微摩尔NM本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.08 US 62/021844;2014.10.16 US 62/064615;201.式I的化合物:其中:R1是C1-6烷基;R2是C5-14芳基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C2-9杂环或C2-9杂芳基,其中各R2基团任选被1至4个选自卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基或C1-6亚烷基或C1-6亚杂烷基的取代基取代,其中所述C1-6亚烷基或C1-6亚杂烷基与所述C5-14芳基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-9杂环或C5-9杂芳基上的相邻碳原子键合以形成稠环;L是键、-CH2(CO)-、-C1-3亚烷基-、-SO2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)N-、-C(O)OCH2-、-C(O)O-、-C(O)C(O)-、-SO2-NH-或–CH2C(O)-;R3是H、CN、C1-6烷基、C5-14芳基、CH2C5-14芳基、CH2C3-7环烷基、C3-7环烷基、C3-7螺环烷基、C3-7环烯基、C2-9杂环或C2-9杂芳基,其中各R3基团任选被1至4个选自卤素、C1-6烷基、C2-8桥杂环、C3-7环烷基、C1-3氟烷基、-OC1-6烷基、-C(O)R4、-C(O)NR4、-C(O)NHR4、C5-14芳基、C1-6杂烷基、-B(OH)2、C2-9杂环、C1-6杂芳基、-C(O)OC1-6烷基的取代基取代,或与相邻原子键合的两个取代基可以键合在一起以形成稠环并且所述稠环可以任选被R4取代;R4是CN、卤素、-OC1-6烷基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-9杂环或C5-14芳基;并...

【专利技术属性】
技术研发人员:BA约翰斯EJ维尔蒂森JG维瑟希德L苏万迪D特梅尔科夫
申请(专利权)人:VIIV保健英国有限公司
类型:发明
国别省市:英国,GB

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