异黄烷及其中间体的合成制造技术

本发明专利技术的主题为一种从异黄酮对映选择性生产异黄烷的方法，其包括步骤：(a)选择性还原异黄酮，以将异黄酮的4‑酮基转化为4‑羟基，并将异黄酮的2,3‑双键转化为2,3‑单键，从而获得4‑羟基中间体，和(b)将4‑羟基中间体与手性试剂反应，以将手性基团共价连接至4‑羟基中间体的C4位，从而获得手性中间体。本发明专利技术还涉及能够在本发明专利技术的方法中获得的式(IV)、(V)、(VI)和(VII)的中间体。

Synthesis of flavanone and its intermediates

The invention relates to a method for the enantioselective production isoflavan from isoflavone, which comprises the steps of: (a) selective reduction of isoflavones, to 4 keto isoflavone into 4 hydroxy, and isoflavone 2,3 into 2,3 double bond, to obtain 4 hydroxy intermediates. And (b) 4 hydroxy intermediates and chiral reagent to chiral groups covalently attached to 4 hydroxy intermediates of C4, so as to obtain chiral intermediates. The invention also relates to intermediates (IV), (V), (VI) and (VII) which can be obtained in the methods of the present invention.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异黄烷及其中间体的合成
本专利技术的主题为一种从异黄酮生产对映异构的异黄烷(isoflavane)的方法，尤其是用于从大豆苷元(daidzein)生产R-或S-雌马酚(equol)的方法。所述方法的特征在于第一还原步骤和手性化合物的共价连接，从而获得手性中间体。
技术介绍
异黄酮(isoflavone)，也被称作异黄酮(isoflavonoid)，是一类通常天然存在的有机化合物。异黄酮是来自植物的化合物，其尤其在植物对病原体的防御中发挥作用。许多异黄酮在哺乳动物中充当植物雌激素。一些为抗氧化剂，因为它们能够捕获单线态氧。一些熟知的异黄酮为大豆苷元(在大豆粉中作为大豆苷(daidzin)的葡萄糖苷被发现)、染料木黄酮(genistein)(来自于大豆和红三叶草(redclover))、樱黄素(prunetin)(来自于李树(plumtree)的树皮)、鹰嘴豆素A(biochaninA)(来自于鹰嘴豆和三叶草)、香豌豆苷元(orobol)、檀黄素(santal)(来自于檀香木(sandlewood)、红木和其他树木)和红车轴草素(pratensein)(来自于新鲜的红三叶草)。当在食用大豆蛋白的群体中研究时，一些异黄酮，特别是大豆异黄酮，已经表明乳腺癌和其他常见癌症的发生率较低，因为其通过细胞内的酶、蛋白质合成、生长因子作用、恶性细胞增殖、分化和血管生成影响性激素代谢和生物活性。在大豆中发现异黄酮大豆苷元(4',7-二羟基异黄酮；7-羟基-3-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮)。其为许多食品和膳食补充剂的一部分。其容易以相对大的量从大豆获得。在生理学途径中，从异黄酮通过基本结构的选择性还原合成异黄烷。在消耗大豆苷元后，在肠道菌群中产生异黄烷雌马酚(4',7-二羟基异黄烷；3-(4-羟基苯基)-7-色原烷醇(3-(4-hydroxyphenyl)-7-chromanol))。反应被认为由细菌介导。因此，雌马酚为次级植物代谢物组的一部分。在消耗富含大豆苷元的食物后，在血液和尿液中可检测到雌马酚。雌马酚具有温和的雌激素活性(类固醇-雌激素活性的0.1％)，并且可以结合至雌激素受体ERα和ERβ。只有约三分之一(白种人群体)至一半(日本人群体)的人能够从大豆苷元产生雌马酚。当与不能产生雌马酚的人相比，在能够产生雌马酚的人(“雌马酚产生者”)中，富含大豆的饮食的降胆固醇和抗炎作用更显著。与大豆苷元相比，由于不对称的C3原子，天然形成的雌马酚是手性的。已将各种生理学活性归因于S-雌马酚以及R-雌马酚。对于S-雌马酚，在研究中证明了抗增殖作用，例如对于女性在绝经期间可能发生的乳房组织变化。由于与5α还原酶的相互作用，雌马酚在男性中抑制DHT的产生。据推测DHT为男性形成前列腺癌的原因。如果长时间以显著的量消耗化合物，则通常观察到异黄烷和植物雌激素如雌马酚的有益作用。由于在大豆中发现相当大量的雌马酚前体大豆苷元，因此雌马酚可以作为膳食补充剂(食品补充剂、营养补充剂)被施用。因此，非常期望通过简单的生产方法，大量且低成本地获得雌马酚。由于雌马酚是在肠中由大豆苷元产生的，其不能从植物或其他天然产物中被大量分离。因此，其只能通过人工合成来以显著的量获得。多种出版物公开了用于生产雌马酚的微生物学方法。在这方面，EP1025850公开了一种组合物，其中从大豆异黄酮微生物学生产雌马酚。然而，微生物学生产方法具有各种缺点，因为微生物易于变化，因此不产生统一的产物。因此，必须连续监督生产过程，和避免污染。此外，在生产完成后，需要从组合物中消除和去除微生物。因此，已经有许多利用有机合成生产雌马酚的努力。例如，Muthyala等人(Bioorg.Med.Chem.,2004,12,1559–1567页)描述了用于从大豆苷元生产雌马酚的方法，其包括在式Pd(OH)2的氢氧化钯催化剂的存在下，还原2,3-双键和酮基。获得了外消旋体，通过色谱法(HPLC)将其分离为R-雌马酚和S-雌马酚。然而，工业规模的外消旋体的分离通常是困难的，并且用于色谱分离的手性介质是相当昂贵的。Heemstra等人(OrganicLetters,2006,8,5441-5443页)公开了利用埃文斯-烷基化(Evans-alkylation)和根据Buchwald的分子内醚化的色满环的不对称合成。专利申请WO2007/016423A2公开了一种用于生产雌马酚的方法，其包括还原底物的2,3-双键和4-酮基，在形成3,4-双键时消除4-OH基团，合成特定的铱催化剂，和然后用铱催化剂对映选择性还原3,4-双键。公开的专利申请WO2010/018199A1公开了一种用于从异黄酮生产异黄烷的多步骤方法，其中4-酮基在第一步中以对映选择性方式被还原为4-羟基化合物，同时保留C2,C3-双键。在另一个步骤中，将保护基连接至4-羟基，并还原C2,C3-双键。该方法避免了贵金属和对映体的分离。不断需要替代的或改进的合成方法，其提高对映体产率，并使得整个过程更简单和更经济。已知的用于生产雌马酚的方法仍然相对复杂，需要多个步骤，或特殊且昂贵的试剂，或产率不高。一些方法需要复杂的手性催化剂和贵金属，以及多个工序。一些方法产生外消旋体，并需要最终分离为对映异构体，这需要多个工序并且是复杂的，尤其是以工业规模生产。目前还没有简单且成本效益高的生产，所述生产将允许向大部分人群提供足够的每日剂量。因此，尽管提供用于生产雌马酚的有效方法的所有尝试，R-或S-雌马酚的市场价格仍然极高，目前每mg超过200欧元。因此，R-或S-雌马酚目前仍然无法以满足治疗需要的量市售可得。也可能具有有益性质的其他异黄烷也是无法获得的。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题本专利技术所要解决的问题是提供一种用于生产手性异黄烷，尤其是R-或S-雌马酚的简单且成本效益高的方法。该方法将可用于以高的对映体产率和总产率获得异黄烷。该方法将仅包括很少的反应步骤，所述步骤将是简单的。将避免使用复杂的化学品，如手性金属催化剂。将避免使用有毒化学物质，所述有毒化学物质在药物制剂中不能接受，因此需要在后续步骤中仔细去除。例如，将避免反应性金属，如钌或铱。该方法将能够以简单且方便的方式合成各种异黄烷、雌马酚及其衍生物。总的来说，该方法将提供大量异黄烷的经济生产。本专利技术的主题令人惊讶地，通过权利要求1至17的方法和化合物解决了本专利技术所要解决的问题。在说明书中概述进一步的实施方案。本专利技术的主题为一种从异黄酮对映选择性生产异黄烷的方法，其包括步骤：(a)选择性还原异黄酮，以将异黄酮的4-酮基转化为4-羟基，并将异黄酮的2,3-双键转化为2,3-单键，从而获得4-羟基中间体，和(b)将4-羟基中间体与手性试剂反应，以将手性基团共价连接至4-羟基中间体的C4位，从而获得手性中间体。异黄酮的特征在于式(I)的共同基本结构：该基本结构不包含不对称的C原子，因此对应的分子不是手性的。异黄酮的基本结构可以被取代。许多天然存在的异黄酮在C5、C7、C3'和/或C4'位被取代。典型的取代基为羟基和/或甲氧基。优选地，异黄酮为式(I)的衍生物，其在C5、C7、C3'和/或C4'位被取代，优选被羟基和/或甲氧基取代。优选地，所述异黄酮为天然存在的异黄酮。在一个本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种从异黄酮对映选择性生产异黄烷的方法，其包括步骤：(a)选择性还原异黄酮，以将异黄酮的4‑酮基转化为4‑羟基，并将异黄酮的2,3‑双键转化为2,3‑单键，从而获得4‑羟基中间体，和(b)将4‑羟基中间体与手性试剂反应，以将手性基团共价连接至4‑羟基中间体的C4位，从而获得手性中间体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.10 EP 14184240.11.一种从异黄酮对映选择性生产异黄烷的方法，其包括步骤：(a)选择性还原异黄酮，以将异黄酮的4-酮基转化为4-羟基，并将异黄酮的2,3-双键转化为2,3-单键，从而获得4-羟基中间体，和(b)将4-羟基中间体与手性试剂反应，以将手性基团共价连接至4-羟基中间体的C4位，从而获得手性中间体。2.根据权利要求1所述的方法，其包括在步骤(b)之后的步骤(c)：(c)将手性中间体与胺试剂反应，以将胺基团共价连接至C4位，而将手性基团从C4位去除，从而获得胺中间体。3.根据权利要求2所述的方法，其包括在步骤(c)之后的步骤(d)：(d)将胺中间体在C4位还原，以在C4位获得-CH2-基团。4.根据前述权利要求中至少一项所述的方法，其包括在步骤(a)之前的步骤(a0)：(a0)将保护基共价连接至异黄酮的羟基，或者包括在步骤(b)之前的步骤(b0)或(b0a)：(b0)将保护基共价连接至4-羟基中间体的羟基或中间体异黄烷酮的羟基，(b0a)将保护基共价连接至4-羟基中间体的前体的羟基，所述前体的2,3-双键已经被选择性还原为2,3-单键。5.根据权利要求4所述的方法，其中在步骤(c)或(d)期间或之后，将保护基从羟基上去除。6.根据前述权利要求中至少一项所述的方法，其包括在步骤(b)之后的步骤(b1)：(b1)分离手性中间体的非对映异构体，优选通过结晶。7.根据前述权利要求中至少一项所述的方法，其包括步骤：(a0)将保护基共价连接至异黄酮的羟基，(a)选择性还原异黄酮，以将异黄酮的4-酮基转化为4-羟基，并将异黄酮的2,3-双键转化为2,3-单键，从而获得4-羟基中间体，(b)将4-羟基中间体与手性试剂反应，以将手性基团共价连接至4-羟基中间体的C4位，从而获得手性中间体，(b1)通过结晶分离手性中间体的非对映异构体，(c)将手性中间体与胺试剂反应，以将胺基团共价连接至C4位，而将手性基团从C4位去除，从而获得胺中间体，(d)将胺中间体在C4位还原，以在C4位获得-CH2-基团，和其中在步骤(c)或(d)期间或之后，将保护基从羟基上去除。8.根据前述权利要求中至少一项所述的方法，其中所述异黄酮为大豆苷元，并且异黄烷为雌马酚。9.根据前述权利要求中至少一项所述的方法，其中在金属催化剂和/或还原剂的存在下进行步骤(a)中的还原，所述金属催化剂选自钯/碳、雷尼镍、氧化铂(IV)和Pd(OH)2，所述还原剂选自氢、甲酸铵、甲酸和环己烯。10.根据前述权利要求中至少一项所述的方法，其中步骤(b)中的手性试剂包含活化的酸基团和至少一个环。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述手性试剂具有8至30个碳原子，手性碳原子，任选地1至8个杂原子，优选选自O、N或S；和1至5个环，并且包含活化的酸基团。12.根据权利要求2至11中至少一项所述的方法，其中步骤(c)中的胺试剂为仲胺，优选具有5至20个碳原子的环状胺或非环状胺，...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·别里亚夫，Y·沙弗兰，
申请(专利权)人：系统生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH