取代的1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶类化合物的合成制造技术

本发明专利技术涉及通过使用从2,6‑二氯嘧啶羧酸开始制备的式(I)的中心1H‑吡唑并[3,4‑i]嘧啶来合成取代的双环化合物和中间体。本发明专利技术特别涉及合成Bruton酪氨酸激酶(Btk)抑制剂1‑((R)‑3‑(4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)哌啶‑1‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮(依鲁替尼)及其合成中间体。

Synthesis of substituted 1H pyrazolo [3,4 d] pyrimidines

The present invention relates to the use of 2,6 from two chloro pyrimidine carboxylic acid start preparation type (I) the center of 1H pyrazolo [3,4 pyrimidine i] to synthesis of bicyclic substituted compounds and intermediates. The present invention relates to the synthesis of Bruton tyrosine kinase (Btk) inhibitor 1 ((R) 3 (4 amino 3 (4 phenoxy phenyl) 1H pyrazolo [3,4 pyrimidine d] 1 base) 1 piperidine base) 1 ene 2 C ketone (ibrutinib) and its intermediate body.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物的合成
本专利技术涉及通过使用从2,6-二氯嘧啶羧酸开始制备的中心1H-吡唑并[3,4-i]嘧啶来合成取代的双环化合物和中间体。本专利技术特别涉及合成Bruton酪氨酸激酶(Btk)抑制剂1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)及其合成中间体。
技术介绍
参与介导或维持疾病状态的激酶的抑制剂代表了各种疾病如过度增生性疾病和癌症的新疗法。Bruton酪氨酸激酶(Btk)是非受体酪氨酸激酶Tec家族成员，是在除了T淋巴细胞和天然杀伤细胞外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。Btk在B细胞信号通路中发挥重要作用，其能够将细胞表面B细胞受体(BCR)刺激与下游细胞内反应相连。1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的IUPAC名称也称为1-{(3)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或2-丙烯-1-酮-1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]，其USAN名称为“依鲁替尼”，它们均将在文献中进一步使用，并且是指具有下列结构的化合物：Ibrutinib是一种经口服给药的酶Bruton酪氨酸激酶的选择性和共价不可逆的抑制剂。它首次公开于WO2008/039218中，已显示在复发性/难治性慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和被套细胞淋巴瘤中具有很高的临床有效性(参见例如Burger等,Leukemia&Lymphoma(2013),54(11),2385－91)。据报道，依鲁替尼可促进细胞凋亡，抑制增殖，并且还能阻止CLL细胞对微环境提供的生存刺激作出反应。采用依鲁替尼治疗活化的CLL细胞导致Btk酪氨酸磷酸化的抑制，也能够有效地消除由该激酶激活的下游存活通路。此外，依鲁替尼能够体外抑制CLL细胞的增生，有效地阻断来自微环境外部提供给CLL细胞的存活信号。此外，据报道，依鲁替尼能够抑制B细胞受体刺激后的细胞粘附。总之，这些数据与依鲁替尼阻断B细胞受体信号传导的机制模型一致，其能够驱动细胞凋亡和/或破坏细胞迁移并保持于(adherenceto)保护性肿瘤微环境。WO01/019829描述了取代的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的通用合成方法。苯氧基苯甲酰氯和丙二酸二腈的Knoevenagel缩合提供了烯醇(enole)，随后使用危险的三甲基甲硅烷基重氮甲烷进行甲基化。然后通过两次连续的缩合反应制备吡唑和嘧啶环体系。WO2008/039218和WO2008/121742描述了依鲁替尼的合成方法，采用根据WO0119829A2制备的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。手性哌啶构建模块的偶联通过Mitsunobu反应完成，产生大量的废液。然后经过最终的保护基团处理(Boc去除，然后与丙烯酰氯偶合)后获得依鲁替尼。总之，所描述的方法包括多达八个不经济的生产步骤。在CN103121999中，1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶通过钯催化的3-卤代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与苯氧基苯基硼酸的交联偶合而获得，它们都是非常昂贵的化学品。与WO08039218不同，还引入了三氟乙酰基，其必须在合成流程结束时除去。CN103626774公开了以苯氧基苯甲酰氯和丙二酸二腈的Knoevenagel缩合开始并在用硫酸二甲酯甲基化后提供烯醇醚的合成方法。吡唑环系通过与哌啶基肼的缩合而制备。然后通过最后的缩合反应产生依鲁替尼。WO2014/139970描述了类似的流程，重点在于用于吡唑合成的复合哌啶基肼衍生物的合成。然而，手性哌啶基肼衍生物的制备需要昂贵的手性色谱步骤。此外，最终步骤具有与WO2008/039218中所述相同的缺点。鉴于上述现有技术，需要更有效的合成路线，用于合成取代的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，例如依鲁替尼及其衍生物。特别地是，该合成路线应该比现有技术的合成路线更经济，即从廉价原料开始只需要少数的工艺步骤。此外，最好不使用危险的原料或者避免生成危险物。特别地是，应避免产生大量废液，例如避免不经济的Mitsunobu反应。因此，希望发现依鲁替尼及其衍生物的新合成方法，其能够克服现有技术方法的缺点。此外，本领域需要合成新的取代的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，以发现有活性的作为受体或非受体酪氨酸激酶的抑制剂(特别是Btk抑制剂)的新型治疗药物。在本专利技术中已经令人惊奇地发现，现有技术的问题可以如本文所述通过采用提供用于取代的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(如依鲁替尼及其衍生物)的合成方法而解决，所述中心-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶由2,6-二氯嘧啶羧酸开始制备。
技术实现思路
术语定义“烷基”是指非芳族的烃基。烷基部分可以是“饱和烷基”基团，这意味着它不含任何碳-碳双键或三键。烷基部分也可以是“不饱和烷基”部分，这意味着它含有至少一个碳-碳双键或三键。含有至少一个碳-碳双键的“不饱和烷基”部分称为“烯”部分。含有至少一个碳-碳三键的“不饱和烷基”称为“炔”部分。烷基部分，无论是饱和还是不饱和的，可以是支链或直链。(饱和的)“烷基”可以具有1－10个碳原子(本文中无论何时出现，数字范围如“1－10”表示给定范围内的每个整数；例如“1－10个碳原子”表示该烷基可以具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多且包括10个碳原子，尽管本定义也涵盖了没有指定数字范围的术语“烷基”的出现)。本文所述化合物的烷基可以称为“C1-C4烷基”或类似的名称。仅作为示例，“C1-C4烷基”表示烷基链中有1－4个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲-丁基和叔丁基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基、3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基等。所述烷基可以是取代的或者未取代的。如上所述，术语“链烯基”是指为非芳族基团的不饱和烷基的一种类型。链烯基可以具有2－10个碳。链烯基部分可以是支链或直链。链烯基可任选被取代。链烯基的非限制性示例包括-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH2、-CH＝C(CH2CH3)2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CHCH3。如上所述，术语“炔基”是指其中烷基的两个原子形成三键的不饱和烷基的一种类型。炔基可以具有2－10个碳。炔基部分可以是支链或直链。炔基可任选被取代。炔基的非限制性示例包括-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3。杂烷基是指如上定义的烷基，其中至少一个碳原子被诸如氮、氧、硫和/或磷的杂原子取代。“环烷基”是指非芳族烃基，其中至少三个碳原子形成环。本文使用的术语“环”是指任何共价封闭的结构。环可以是单环或多环。环烷基部分可以是“饱和环烷基”基团，这意味着它不含任何碳-碳双键或三键。环烷基部分也可以是“不饱和环烷基”基团，这意味着它含有至少一个碳-碳双键或三键。(饱和的)“环烷基”基团可以具有3－12个碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式(I)化合物的方法，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.30 EP 14191001.81.制备式(I)化合物的方法，该方法包括使得式(II)化合物与式(III)化合物反应该反应任选在碱性物质存在下进行，其中：R1选自OR4、SR4、NR4R5和卤素，R2选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基，并且R4和R5各自选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。2.权利要求1的方法，其中R1为OR4，R4为取代的或未取代的芳基。3.权利要求2的方法，其中R1为OPh。4.权利要求1－3中任一项的方法，其中R2选自取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基。5.权利要求1－4中任一项的方法，其中式(III)化合物由下式(IIIa)表示：其中R3选自氢；选自氨基甲酰基、取代的或未取代的苄基和取代的或未取代的甲硅烷基的基团；以及C(O)-R6，其中R6选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·罗斯，H·希尔伯格，E·施赖纳，W·费尔曼，N·马拉斯，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH