NR2B的负别构调节剂N‑烷基芳基‑5‑氧基芳基‑八氢‑环戊二烯并[C]吡咯制造技术

本发明专利技术涉及可用于治疗神经性疾病的NR2B受体的负别构调节剂N‑烷基芳基‑5‑氧基芳基‑辛二氢环戊二烯并[c]吡咯，其具有式I，其中R

NR2B negative allosteric modulators of N alkyl aryl aryl 5 oxygen eight hydrogen cyclopenta [C] pyrrole

The present invention relates to can be used for the treatment of neurological diseases NR2B receptor negative allosteric modulators of N alkyl aryl 5 oxygen aryl dihydro [c] and cyclopentadiene symplectic pyrrole, which has I, R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】NR2B的负别构调节剂N-烷基芳基-5-氧基芳基-八氢-环戊二烯并[C]吡咯专利
本公开涉及选择性调节NR1/NR2B受体活性的化合物。专利技术背景NMDA受体是人脑中有争议的重要信号传导机制。脑加工一批复杂的信息以便使人发挥作用，储存来自过去的信息并且分析存在环境中的信息，以作出响应并且对未来作出计划。这些难以置信的复杂计算在分子水平上被突触(神经细胞(在人脑中据估计约为60万亿个)之间沟通的结点)强度的持续调整所介导。谷氨酸盐是大脑中的主要兴奋性神经递质，其以这些突触的80％被利用。NMDA受体是使用谷氨酸盐介导突触传递的3种类别之一。NMDA受体在调节突触强度、即调节突触可塑性中起关键作用。因此，NMDA受体是脑功能的分子核心，并且特别是学习和记忆的认知功能的分子核心。这些事实称为使用新药调节NMDA受体功能以便治疗广泛的神经精神性疾病和认知功能障碍的大量治疗应用的基础。NMDA受体功能的分子基础正在越来越得到充分理解。NMDA受体由4个蛋白质亚单位、2个NR1亚单位和2个NR2亚单位组成。衍生自单一基因的NR1亚单位在大脑中遍在表达并且对于所有NMDA受体是常见的。然而，4种不同的NR2亚单位NR2A-D衍生自不同的基因，所述的基因在不同脑区域中被特定区域内的不同神经元群差别表达。此外，单个神经元可以表达多于一种NR2亚单位，并且被这类神经元表达的单个NMDA受体可以包含2个相同NR2亚单位(例如2个NR2B亚单位)或2个不同亚单位(1个NR2A和1个NR2B亚单位)。因此，选择性调节1个NR2亚单位活性的药物可以在表达2个靶向的亚单位或仅1个靶向的亚单位的受体处照此进行。因此，对于涉及NR1/NR2B受体的疾病的新治疗存在需求。专利技术概述在一个方面，描述了式I化合物：及其可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：L1是任选被一个或多个取代基取代的直链或支链C1-C5烷基，所述取代基选自OH、OR10、NH2、NHR10和N(R10)(R10’)，条件是不多于一个氧或氮连接至任意的碳；或者L1选自-C(O)-、-C(O)-C1-C3亚烷基-、-C(O)O-C1-C3亚烷基-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-、-C(O)NR10-和键；R10和R10’各自独立地选自H；任选被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自OH、O-C1-C5烷基、OPO3-2M2、OP(O)(OH)2、OC(O)烷基和OC(O)O-烷基，其中M是一价金属阳离子；和任选被一个或多个取代基取代的环烷基，所述取代基选自OH和O-C1-C5烷基，条件是不多于一个氧连接至任意的碳；或者R10和R10’与它们所连接的氮一起可以形成杂环；R1是环烷基、芳基或杂芳基，其中的任意一个任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自OH、CN、卤素、-C1-C6烷基芳基、-O-C1-C6烷基芳基、O-R10、OPO3-2M2、OP(O)(OH)2、SH、S-R10、C1-C5烷基、支链烷基、NH2、NHR10、NHS(O)2R10、N(R10)(NR10’)和NHCOR10，其中M是一价金属阳离子；Y和Y’独立地是H、卤素或C1-C5烷基；X选自O、S、-S(O)-和-S(O)2-；L2是键、-(CH2)n-或-(CHR11)n-；R11各自独立地选自H、-C1-C5亚烷基-、-CO-C1-C5亚烷基-和-亚烷基-CO-亚烷基-；R2是苯基、萘基、杂芳基或二环杂芳基，它们各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、C1-C6烷基、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、-硝基、SH、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10’)、CONH2、CONR10和CON(R10)(R10’)；并且n是1、2或3。本公开还涉及选择性调节包含NR2B亚单位的NMDA受体活性的化合物，所述NMDA受体包括包含两个NR2B亚单位或一个NR2B亚单位与另一个NR2亚单位的受体(即NR2A/NR2B、NR2B/NR2C或NR2B/NR2D受体)。这类化合物可以降低包含NR2B的NMDA受体的活性。本专利技术还涉及这类化合物的治疗用途。还描述了包含至少一种所公开的化合物的药物制剂。本文还描述了在需要的患者中治疗对用所公开的化合物治疗敏感的疾病的方法，通过给患者施用有效量的所公开的化合物来进行。这类疾病包括但不限于神经功能障碍，例如帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化和癫痫发作；情绪障碍；抑郁；双相性精神障碍；强迫症；和其它焦虑障碍。本专利技术化合物或药物组合物可以用于治疗经历因异常脑发育导致的功能障碍的个体，包括但不限于患有孤独症和孤独症谱系障碍、脆性X染色体综合征、Rett综合征、Angelman综合征、结节性硬化、唐氏综合征和精神发育迟滞的其它形式的那些。本专利技术进一步涉及包含有效量的所公开的化合物和可药用载体的药物组合物。该组合物可用于治疗或预防疾病或障碍。本专利技术包括作为可药用前药、水合物、盐、立体异构体或其混合物提供的所公开的化合物。专利技术详述本专利技术的详细内容在下文的附带描述中举出。尽管与本文所述的那些类似或等效的方法和材料可以用于实施或试验本专利技术，但是现在描述示例性的方法和材料。本专利技术其它的特征、目的和优点从本说明书和权利要求书中显而易见。在本说明书和所附权利要求中，单数形式还包括复数形式，上下文中另有明确描述的除外。除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本专利技术所属
普通技术人员通常所理解的相同的含义。将本说明书中引述的全部专利和出版物的全部内容并入本文作为参考。定义冠词“一个(a)”和“一个(an)”在本公开中用于指一个或多于一个(即至少一个)的该冠词的语法对象。作为实例，“一个要素”是指一个要素或多于一个要素。术语“和/或”在本公开中用于指“和”或“或”，另有指示的除外。术语“任选取代的”应当被理解为是指给定化学部分(例如烷基)可以(但不必须)与另外的取代基(例如杂原子)键合。例如，任选取代的烷基可以是完全饱和的烷基链(即纯烃)。或者，相同的任选取代的烷基可以具有不同于氢的取代基。例如，它可以在沿着链上的任意点上与卤原子、羟基或任意另外的本文所述的取代基键合。因此，术语“任选取代的”是指给定化学部分具有包含另外的官能团的潜能，但不一定必须具有任意另外的官能团。用于所述基团的任选取代的适合的取代基包括但不限于卤素、氧代、CN、-COOH、-CH2CN、-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基、-OC1-C6链烯基、-OC1-C6炔基、-C1-C6链烯基、-C1-C6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-C(O)NHC1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基和S(O)N(C1-C6烷基)2。除非另有具体定义，否则术语“芳基”是指具有1-2个芳族环的环状芳香烃基团，包括单环或二环基团，例如苯基、联苯基或萘本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.26 US 62/056,2841.式I化合物：或其可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：L1是任选被一个或多个取代基取代的直链或支链C1-C5烷基，所述取代基选自OH、OR10、NH2、NHR10和N(R10)(R10’)，条件是不多于一个氧或氮连接至任意的碳；或者L1选自-C(O)-、-C(O)-C1-C3亚烷基-、-C(O)O-C1-C3亚烷基-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-、-C(O)NR10-和键；R10和R10’各自独立地选自H；任选被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自OH、O-C1-C5烷基、OPO3-2M2、OP(O)(OH)2、OC(O)烷基和OC(O)O-烷基，其中M是一价金属阳离子；和任选被一个或多个取代基取代的环烷基，所述取代基选自OH和O-C1-C5烷基，条件是不多于一个氧连接至任意的碳；或者R10和R10’与它们所连接的氮一起可以形成杂环；R1是环烷基、芳基或杂芳基，其中的任意一个任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自OH、CN、卤素、-C1-C6烷基芳基、-O-C1-C6烷基芳基、O-R10、OPO3-2M2、OP(O)(OH)2、SH、S-R10、C1-C5烷基、支链烷基、NH2、NHR10、NHS(O)2R10、N(R10)(NR10’)和NHCOR10，其中M是一价金属阳离子；X选自O、S、-S(O)-和-S(O)2-；Y和Y’独立地是H、卤素或C1-C5烷基；L2是键、-(CH2)n-或-(CHR11)n-；R11各自独立地选自H、-C1-C5亚烷基-、-CO-C1-C5亚烷基-和-亚烷基-CO-亚烷基-；R2是苯基、萘基、杂芳基或二环杂芳基，它们各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、C1-C6烷基、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、-硝基、SH、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10’)、CONH2、CONR10和CON(R10)(R10’)；并且n是1、2或3。2.权利要求1的化合物，其中L2是键，并且R2是苯基，其任选被一个或多个卤素、OH、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、SH、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10’)、CONH2、CONR10、CON(R10)(R10’)取代。3.权利要求2的化合物，其中X是O。4.权利要求2的化合物，其中X是S。5.权利要求2的化合物，其中X是S(O)2。6.权利要求2的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，其各自被一个或多个选自OH、卤素、OR10、SH、SR10、NH2、NHR10和NHCOR10的取代基取代。7.权利要求2的化合物，其中Y和Y’是氢。8.权利要求2的化合物，其中n是1或2。9.权利要求2的化合物，其中L1是任选被一个或多个取代基取代的直链或支链C1-C5烷基，所述取代基选自OH、OR10、NH2、NHR10和N(R10)(R10’)。10.权利要求9的化合物，其中L1是被一个或多个取代基取代的支链C1-C5烷基，所述取代基选自OH、OR10、NH2、NHR10和N(R10)(R10’)。11.权利要求2的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·R·安德森，R·A·福尔克曼，F·S·蒙尼蒂，
申请(专利权)人：吕克治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US