用于治疗高血压和心血管疾病的前药和组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，其包含(i)NEP抑制剂前药，(ii)血管紧张素受体拮抗剂和NEP抑制剂的协同前药，(iii)血管紧张素受体拮抗剂前药和NEP抑制剂的组合和(iv)血管紧张素受体拮抗剂的组合，包括前药、NEP抑制剂前药和利尿剂，(v)血管紧张素受体拮抗剂、NEP抑制剂前药和钙通道阻断剂的组合。血管紧张素受体拮抗剂选自由艾力沙坦、依利沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦组成的组。本发明专利技术还包括用于治疗高血压、心脏衰竭(急性和慢性)如充血性心脏衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遗症、动脉粥样硬化、心绞痛(无论是不稳定或稳定)、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、心脏衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮增多、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭状态，如糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾脏疾病的蛋白尿、以及肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病变、其他血管疾病的治疗，如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、内腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默氏症)、青光眼和中风。

Novel prodrugs and compositions for the treatment of hypertension and cardiovascular diseases

The invention relates to a pharmaceutical composition comprising (I) prodrugs of NEP inhibitors (II), angiotensin receptor antagonist synergistic prodrug and NEP inhibitors (III), angiotensin receptor antagonist prodrugs and combinations of NEP inhibitors and angiotensin (IV) combination of oxytocin receptor antagonists. Including drugs, prodrugs of NEP inhibitors and diuretics, angiotensin receptor (V) antagonist, NEP inhibitor prodrug and calcium channel blocker combination. Angiotensin receptor antagonist candesartan in selected Aili, and losartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, Shah Prih Chatain, tasosartan, telmisartan and valsartan group. The invention also includes for the treatment of hypertension, heart failure (acute and chronic) such as congestive heart failure, left ventricular dysfunction and hypertrophic cardiomyopathy, diabetic cardiomyopathy, supraventricular and ventricular arrhythmias, atrial fibrillation, atrial flutter, harmful vascular remodeling, myocardial infarction, atherosclerosis, angina and its sequelae (whether it is not stable or stable), renal insufficiency (diabetic and non diabetic), heart failure, angina, diabetes, secondary hyperaldosteronism, primary and secondary pulmonary hypertension, renal failure, such as the treatment of diabetic nephropathy, glomerulonephritis, scleroderma, glomerular sclerosis, primary primary renal disease and proteinuria, renal vascular hypertension, diabetic retinopathy and other vascular diseases, such as migraine, peripheral Vascular disease, Raynaud's disease, internal cavity hyperplasia, cognitive impairment (such as Alzheimer's disease), glaucoma and stroke.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗高血压和心血管疾病的新型前药和组合物
技术介绍
血管紧张素II与受体亚型AT1和AT2在靶细胞的表面上相互作用。AT1受体的拮抗剂可作为例如在其它适应症中，抗高血压药或用于充血性心脏衰竭的治疗。AT1拮抗剂也被称为血管紧张素II受体拮抗剂，血管紧张素受体阻断剂(ARBs)，或沙坦类。中性内肽酶(脑啡肽酶；心房肽酶；NEP)是含锌的金属蛋白酶，所述金属蛋白酶是裂解一系列芳香族氨基酸氨基末端侧的各种肽底物。见Biochem.J.,241,(1987)p.237-247。这种酶的基质包括，但不限于，心房利钠因子(ANF，也称为ANP)、脑钠肽(BNP)、甲硫氨酸和亮氨酸脑啡肽、缓激肽、神经激肽A、和物质P。ANP是一个家族的血管扩张剂、利尿剂和降血压肽，其一直是许多最近的文献中报道的主题，如Annu.Rev.Pharm.Tox.,29,(1989)p.23-54。ANP的作用可通过NEP抑制剂增强(Sybertzetal.inJ.Pharmacol.Exp.Ther.250,2(1989)p.624-631)。因此当NEP抑制剂和AT1拮抗剂组合使用时，NEP抑制剂可用作抗高血压剂，并且可以潜在地协同加强AT1拮抗剂的降压作用。氨基-丁酸系列的NEP抑制剂及其前药已在US5217996和WO2010136474中描述。然而，这些NEP抑制剂的更有效的前药(如代谢更不稳定的前药)会带来这些试剂的抗高血压作用的快速起效，并作为更有效的抗高血压药，特别是与AT1拮抗剂或其它抗高血压药，例如不限于，钙通道阻滞剂(例如氨氯地平)或利尿剂组合使用时。AT1拮抗剂和NEP抑制剂的协同前药还提供了与单独药物的组合的好处。一氧化氮(NO)由于其在很多生理过程的作用，也被认为在心血管健康中发挥作用。据预计，在NEP抑制剂中加入释放NO部分将提高其性能，例如通过在生理条件下增加内源性NO，从而提供更有效的抗高血压作用。本专利技术涉及一类新的NEP抑制剂的前药，包括一氧化氮释放前药，协同前药，以及它们与AT1拮抗剂、利尿剂或钙通道阻滞剂的组合物，其用于治疗高血压和其他心血管疾病。本专利技术和优选的实施例的详细描述在一实施例中，本专利技术所述化合物是式I的NEP抑制剂的前药及其药学上可接受的盐，其中，R1选自氢、M或下组：R1a选自直链或支链的C1-7的烷基，C3-7的环烷基，附加条件是所述R1a不为叔丁基基团；所述的直链或支链C1-6的烷基，C3-7的环烷基是未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：F、Cl、Br、NH2,和OH。R1a也可以是直链或支链的C1-6的烷基或C3-7的环烷基，其中所述的烷基或环烷基为未取代的或被选自下组的1-3个取代基所取代：F、Cl、Br、NH2、和OH。E是独立地连接于直链或支链的C1-10的烷基的任一碳原子的O。q选自1、2、3或4，附带条件是所述q小于E所连接的直链或支链的C1-10的烷基的碳原子的数目。M是H、NH4、Na、K、Ca或药学上可接受的氨的衍生物(如三乙醇胺和三羟甲基氨基甲烷)。R2是C1-7的烷基。R3是YC(O)Z。Y是化学键，或线型的未取代的或一个或多个选自下组的取代基取代的C1-6的烷基或亚烷基：卤素、O-乙酸盐、C1-7的烷基和C3-7的环烷基；其中，两个偕烷基可以任选的结合形成C3-7的环烷基。Z选自OH、未取代或一个或多个选自下组的取代基取代的OC1-10烷基：卤素、O-乙酸盐、C1-7的烷基和C3-7的环烷基，其中，两个偕烷基可以任选的结合形成C3-7的环烷基，或Z是OR1，附加条件是当R1是H或时，所述Z不是OH。R4独立地选自下组：H、卤素、羟基、C1-7的烷氧基、卤素、C1-7的烷基或卤代C1-7的烷基。R5独立地选自下组：H、C1-7的烷基、NO2、CN、卤素、C3-7的环烷基、羟基、C1-7的烷氧基、卤代C1-7的烷基、NRbRc、C6-10的芳基、杂芳基或杂环；其中每次出现时，Rb和Rc各自独立地选自H或C1-7的烷基。R6是C1-6的烷基。n和m独立的选自0、1、2、3或4。在一实施例中，本专利技术涉及式II化合物Z选自OH、OC1-7烷基。M是H、NH4、Na、K、Ca或药学上可接受的氨的衍生物(如三乙醇胺和三羟甲基氨基甲烷)。R5独立地选自下组：H、C1-7的烷基、CN、卤素、C3-7的环烷基、羟基、C1-7的烷氧基、卤代C1-7的烷基、NRbRc、C6-10的芳基、杂芳基或杂环；其中每次出现时，Rb和Rc各自独立地选自H或C1-7的烷基。m选自0、1、2或3。在一实施例中，本专利技术涉及式III化合物Z选自OH、OC1-7烷基。M是H、NH4、Na、K、Ca或药学上可接受的氨的衍生物(如三乙醇胺和三羟甲基氨基甲烷)。R5独立地选自下组：H、C1-7的烷基、CN、卤素、C3-7的环烷基、羟基、C1-7的烷氧基、卤代C1-7的烷基、NRbRc、C6-10的芳基、杂芳基或杂环；其中每次出现时，Rb和Rc各自独立地选自H或C1-7的烷基。m选自0、1、2或3。在一实施例中，本专利技术涉及式IV化合物R1a选自直链或支链的C1-6的烷基，C3-7的环烷基，附加条件是所述R1a不为叔丁基基团，R1a也可以是直链或支链的C1-6烷氧基或C3-7的环烷氧基。M是H、NH4、Na、K、Ca或药学上可接受的氨的衍生物(如三乙醇胺和三羟甲基氨基甲烷)。R5独立地选自下组：H、C1-7的烷基、CN、卤素、C3-7的环烷基、羟基、C1-7的烷氧基、卤代C1-7的烷基、NRbRc、C6-10的芳基、杂芳基或杂环；其中每次出现时，Rb和Rc各自独立地选自H或C1-7的烷基。R6是C1-6的烷基。m选自0、1、2或3。在一实施例中，本专利技术涉及式V化合物E是独立地连接于C1-10的烷基的任何一个碳原子的O。q选自1、2、3或4，附加条件是所述q小于E所连接的C1-10烷基链的碳原子数目。M是H、NH4、Na、K、Ca或药学上可接受的氨的衍生物(如三乙醇胺和三羟甲基氨基甲烷)。R5独立地选自下组：H、C1-7的烷基、CN、卤素、C3-7的环烷基、羟基、C1-7的烷氧基、卤代C1-7的烷基、NRbRc、C6-10芳基、杂芳基或杂环；其中每次出现时，Rb和Rc各自独立地选自H或C1-7的烷基。m选自0、1、2或3。在一实施例中，本专利技术涉及式VI化合物E是独立地连接于C1-10的烷基的任何一个碳原子的O。q选自1、2、3或4，附加条件是所述q小于E所连接的C1-10烷基链的碳原子数目。M是H、NH4、Na、K、Ca或药学上可接受的氨的衍生物(如三乙醇胺和三羟甲基氨基甲烷)。R5独立地选自下组：H、C1-7的烷基、CN、卤素、C3-7的环烷基、羟基、C1-7的烷氧基、卤代C1-7的烷基、NRbRc、C6-10的芳基、杂芳基或杂环；其中每次出现时，Rb和Rc各自独立地选自H或C1-7的烷基。m选自0、1、2或3。在一实施例中，本专利技术涉及式VII化合物E是独立地连接于C1-10的烷基的任何一个碳原子的O；q和t各自独立地选自1、2、3或4，附加条件是所述q或t小于E所连接的C1-10烷基链的碳原子数目；R5独立地选自下组：H、C1-7的烷基、CN、卤素、C3-7的环烷基、羟基、C1-7的烷氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式I所示化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.10 US 61/995,4201.如式I所示化合物:或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自氢、M、C6-10未取代或被1-3个选自由F、Cl、Br、NH2、ONO2和OH所组成的组的取代基，或下列取代的芳基：R1a选自直链或支链的C1-7的烷基，C3-7的环烷基或C6-10的芳基，附带条件是R1a不为叔丁基；其中，所述的直链或支链C1-6的烷基，C3-7的环烷基或C6-10的芳基是未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：F、Cl、Br、NH2、ONO2和OH；或R1a是直链或支链的C1-6的烷基或C3-7的环烷基，其中所述的烷基或环烷基为未取代的或被1-3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、NH2、ONO2、和OH；E是独立地连接于直链或支链的C1-10的烷基的任一碳原子的O；q选自1、2、3或4，附带条件是所述q小于E所连接的直链或支链的C1-10的烷基的碳原子的数目；M是H、NH4、Na、K、Ca或药学上可接受的氨的衍生物(如三乙醇胺和三羟甲基氨基甲烷)；R2是C1-7的烷基；R3是YC(O)Z；Y是化学键，或线型的未取代的或被一个或多个选自下组的取代基取代的C1-6的烷基或亚烷基：卤素、O-乙酸盐、C1-7的烷基和C3-7的环烷基；其中，两个偕烷基可以任选的结合形成C3-7的环烷基；Z选自OH、未取代或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的OC1-10烷基：卤素、O-乙酸盐、C1-7的烷基和C3-7的环烷基，其中，两个偕烷基可以任选的结合形成C3-7的环烷基，或Z是OR1，附加条件是当R1是H或时，所述Z不是OH；R4独立地选自下组：H、卤素、羟基、C1-7的烷氧基、卤素、C1-7的烷基或卤代C1-7的烷基；R5独立地选自下组：H、C1-7的烷基、NO2、CN、卤素、C3-7的环烷基、羟基、C1-7的烷氧基、卤代C1-7的烷基、NRbRc、C6-10的芳基、杂芳基或杂环；其中每次出现时，Rb和Rc各自独立地选自H或C1-7的烷基；R6是H或C1-6的烷基；n和m各自独立地选自0、1、2、3或4。2.如权利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物具有通式II:Z选自下组：OM,OH,OC1-7烷基或OR1；R1的定义如权利要求1所述；M是H、NH4、Na、K、C或药学上可接受的氨的衍生物(如三乙醇胺和三羟甲基氨基甲烷)；R5独立地选自下组：H、C1-7的烷基、CN、卤素、C3-7的环烷基、羟基、C1-7的烷氧基、卤代C1-7的烷基、NRbRc、C6-10的芳基、杂芳基或杂环；其中每次出现时，Rb和Rc各自独立地选自H或C1-7的烷基；m选自0、1、2或3。3.如权利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物具有通式III:其特征在于，Z选自OM、OH、OC1-7烷基或OR1；M是H、NH4、Na、K、Ca或药学上可接受的氨的衍生物(如三乙醇胺和三羟甲基氨基甲烷)；R5独立地选自下组：H、C1-7的烷基、CN、卤素、C3-7的环烷基、羟基、C1-7的烷氧基、卤代C1-7的烷基、NRbRc、C6-10的芳基、杂芳基或杂环；其中每次出现时，Rb和Rc各自独立地选自H或C1-7的烷基；m选自0、1、2或3。4.如权利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物具有通式IV:R1a选自直链或支链的C1-6的烷基，C3-7的环烷基，附加条件是所述R1a不为叔丁基基团，R1a也可以是直链或支链的C1-6的烷氧基或C3-7的环烷氧基；M是H、NH4、Na、K、Ca或药学上可接受的氨的衍生物(如三乙醇胺和三羟甲基氨基甲烷)；R5各自独立地选自下组：H、C1-7的烷基、CN、卤素、C3-7的环烷基、羟基、C1-7的烷氧基、卤代C1-7的烷基、NRbRc、C6-10的芳基、杂芳基或杂环；其中每次出现时，Rb和Rc各自独立地选自H或C1-7的烷基；R6是C1-6的烷基；m选自0、1、2或3。5.如权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：王召印，于志文，谢国建，彭咏波，刘文沛，
申请(专利权)人：南京奥昭生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32