医用水凝胶前体及其制备方法和医用水凝胶以及应用技术

本申请提供一种医用水凝胶前体及其制备方法和医用水凝胶以及应用。所述医用水凝胶前体包括如下式(1)所示的化合物：

Medical hydrogel precursor, preparation method thereof and medical hydrogel and application thereof

The present invention provides a medical hydrogel precursor, a preparation method thereof, a medical hydrogel and an application thereof. The medical hydrogel precursor comprises compounds as shown in the formula (1):

【技术实现步骤摘要】
医用水凝胶前体及其制备方法和医用水凝胶以及应用
本申请涉及一种医用水凝胶前体及其制备方法和医用水凝胶以及应用，属于生物医学领域。
技术介绍
水凝胶是一种具有三维网络结构的亲水性聚合物，具有高含水量和柔软特性，在生物医学领域具有广泛的应用。现有的医用水凝胶主要包括天然聚合物类产品、丙烯酰胺类产品和聚乙二醇(PEG)类产品。其中，PEG类医用水凝胶以其良好的生物相容性、可降解性等特点在药物缓释、组织工程、组织粘合封闭等方面有很好的应用前景。现有技术中，基于迈克尔加成机理的医用水凝胶均以聚醚结构为材料主体结构单元，例如DURESEAL、HYPERBRANCH等公司的产品，均是以PEG材料为主体成分，PEG端基修饰后作为医用水凝胶的制备原料。但是现有的PEG类医用水凝胶其制备原料的合成工艺复杂，市场销售价格较高，对患者造成了比较大的经济压力。
技术实现思路
专利技术要解决的问题本申请的目的在于提供一种医用水凝胶前体及其制备方法和医用水凝胶以及应用。该医用水凝胶前体能够用于制备医用水凝胶和可负载活体细胞的生物支架。进一步地，医用水凝胶前体的制备方法简单，成本较低。用于解决问题的方案本申请提供一种医用水凝胶前体，所述医用水凝胶前体包括如下式(1)所示的化合物：其中，R表示多元醇中除去n个羟基而得到的基团；A、B表示碳原子数为2-6的亚烷基；R’表示活性基团，所述活性基团含有N-琥珀酰亚胺基、氨基或巯基中的一种；n≥3，k≥1，m≥1，且n、k、m为整数。根据本申请的医用水凝胶前体，所述亚烷基选自如下式(2)或式(3)所示的基团：其中，R1表示氢原子或者碳原子数为1-4的烷基。根据本申请的医用水凝胶前体，所述A选自下式(4)或式(5)所示的基团：根据本申请的医用水凝胶前体，所述B为如下式(6)所示的基团：-CH2-CH2-(6)。根据本申请的医用水凝胶前体，所述多元醇包括丙三醇、三羟甲基乙烷、季戊四醇、木糖醇、山梨糖醇中的一种。本申请还提供一种根据本申请的医用水凝胶前体的制备方法，包括以下步骤：聚合步骤：在无水无氧，且氮气存在的环境下，将多元醇与碳原子数为2-6的环氧化物进行阴离子开环聚合反应，得到星形共聚物；修饰步骤：利用活性基团对所述星形共聚物进行修饰，得到医用水凝胶前体；所述活性基团含有N-琥珀酰亚胺基，氨基或巯基中的一种。根据本申请的医用水凝胶前体的制备方法，所述聚合步骤包括：第一聚合步骤：在无水无氧，且氮气存在的环境下，将多元醇与碳原子数为2-6的第一环氧化物进行阴离子开环聚合反应，得到星形共聚物前体；第二聚合步骤：在无水无氧，且氮气存在的环境下，将所述星形共聚物前体与碳原子数为2-6的第二环氧化物进行阴离子开环聚合反应，得到所述星形共聚物。根据本申请的医用水凝胶前体的制备方法，所述第一环氧化物为环氧丙烷；所述第二环氧化物为环氧乙烷。根据本申请的医用水凝胶前体的制备方法，在一种具体的实施方式中，所述修饰步骤包括：将所述星形共聚物与亚硫酰二溴置于甲苯和三乙胺溶液中反应，得到修饰有溴原子的星形共聚物；将所述修饰有溴原子的星形共聚物与乙醇和氨气进行反应，得到修饰有氨基的星形共聚物，或者在催化剂的存在下，将所述修饰有溴原子的星形共聚物与叠氮钠反应，得到修饰有氨基的星形共聚物。根据本申请的医用水凝胶前体的制备方法，在本实施方式中，所述修饰步骤还包括：在碳二亚胺类缩合剂和酰化催化剂存在的条件下，将修饰有氨基的星形共聚物与巯基化试剂反应，得到修饰有巯基的星形共聚物；优选地，所述巯基化试剂包括半胱氨酸、乙酰基半胱氨酸、巯基乙酸、巯基丙酸中的一种或多种；更优选地，所述碳二亚胺类缩合剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及其衍生物、N,N'-二异丙基碳二亚胺及其衍生物、二环己基碳二亚胺及其衍生物中的一种或多种；进一步优选地，所述酰化催化剂包括4-二甲氨基吡啶及其衍生物、4-吡咯烷基吡啶及其衍生物、羟基苯并三唑及其衍生物、N-羟基琥珀酰亚胺及其衍生物、N-羟基硫代琥珀酰亚胺及其衍生物中的一种或多种。根据本申请的医用水凝胶前体的制备方法，在另一种具体的实施方式中，所述修饰步骤包括：羧基引入步骤：在缚酸剂的存在下，将所述星形共聚物与酸酐类化合物反应，得到修饰有羧基的星形共聚物；羧基活化步骤：在碳二亚胺类缩合剂和酰化试剂存在的条件下，将所述修饰有羧基的星形共聚物中的羧基活化为羧基活性酰胺，得到修饰有N-琥珀酰亚胺基的星形共聚物；优选地，所述酸酐类化合物包括丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐中的一种或两种以上的组合；更优选地，所述缚酸剂包括三乙胺、吡啶中一种或两种；再优选地，所述碳二亚胺类缩合剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及其衍生物、N,N'-二异丙基碳二亚胺及其衍生物、二环己基碳二亚胺及其衍生物中的一种或多种；进一步优选地，所述酰化试剂包括4-二甲氨基吡啶及其衍生物、4-吡咯烷基吡啶及其衍生物、羟基苯并三唑及其衍生物、N-羟基琥珀酰亚胺及其衍生物、N-羟基硫代琥珀酰亚胺及其衍生物中的一种或多种。本申请还提供一种医用水凝胶前体组合物，所述医用水凝胶前体组合物包含(A)含有氨基和/或巯基的医用水凝胶前体的第一组分，和(B)含有N-琥珀酰亚胺基的医用水凝胶前体的第二组分；其中所述含有氨基和/或巯基的医用水凝胶前体是本申请的医用水凝胶前体中活性基团含有氨基和/或巯基的医用水凝胶前体；所述含有N-琥珀酰亚胺基的医用水凝胶前体是本申请的医用水凝胶前体中活性基团含有N-琥珀酰亚胺基的医用水凝胶前体。本申请还提供一种医用水凝胶，所述医用水凝胶通过使用本申请的含有氨基和/或巯基的医用水凝胶前体与所述的含有N-琥珀酰亚胺基的医用水凝胶前体反应后形成。根据本申请的医用水凝胶，由所述含有氨基和/或巯基的医用水凝胶前体溶于第一缓冲溶液中，所述含有N-琥珀酰亚胺基的医用水凝胶前体溶于第二缓冲溶液中，然后使两种溶液混合、反应后形成。本申请还提供一种可负载活体细胞的生物支架，包括本申请的含有氨基和/或巯基的医用水凝胶前体与所述的含有N-琥珀酰亚胺基的医用水凝胶前体反应后形成。本申请还提供一种根据本申请的医用水凝胶的制备方法，包括以下步骤：将所述含有氨基和/或巯基的医用水凝胶前体溶于第一缓冲溶液中，得到第一混合液；将所述含有N-琥珀酰亚胺基的医用水凝胶前体溶于第二缓冲溶液中，得到第二混合液；将所述第一混合液与第二混合液混合，得到所述医用水凝胶。根据本申请的医用水凝胶的制备方法，所述第一缓冲溶液和/或第二缓冲溶液包括磷酸盐溶液、碳酸盐溶液、硼酸盐溶液、磷酸溶液、乙酸溶液、盐酸溶液中一种或多种。本申请还提供一种医用水凝胶试剂盒，包括本申请的含有氨基和/或巯基的医用水凝胶前体、含有N-琥珀酰亚胺基的医用水凝胶前体以及用于溶解所述医用水凝胶前体的缓冲溶液。本申请还提供一种根据本申请的医用水凝胶在制备伤口粘合制品、内脏或软组织伤口闭合制品、脑脊液及组织液封堵制品、大面积创伤止血辅助物、软组织修复补片或软组织粘合制品中的应用。本申请还提供一种根据本申请的可负载活体细胞的生物支架在细胞培养中的应用。专利技术的效果通过采用本申请的医用水凝胶前体所制备得到的医用水凝胶具有良好的粘附强度，可以使组织创面快速闭合，能够有效起到组织封闭的作用，防止组织液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医用水凝胶前体，其特征在于，所述医用水凝胶前体包括如下式(1)所示的化合物：

【技术特征摘要】
1.一种医用水凝胶前体，其特征在于，所述医用水凝胶前体包括如下式(1)所示的化合物：其中，R表示多元醇中除去n个羟基而得到的基团；A、B表示碳原子数为2-6的亚烷基；R’表示活性基团，所述活性基团含有N-琥珀酰亚胺基、氨基或巯基中的一种；n≥3，k≥1，m≥1，且n、k、m为整数。2.根据权利要求1所述的医用水凝胶前体，其特征在于，所述亚烷基选自如下式(2)或式(3)所示的基团：其中，R1表示氢原子或者碳原子数为1-4的烷基。3.根据权利要求2所述的医用水凝胶前体，其特征在于，所述A选自下式(4)或式(5)所示的基团：4.根据权利要求3所述的医用水凝胶前体，其特征在于，所述B为如下式(6)所示的基团：5.根据权利要求1-4任一项所述的医用水凝胶前体，其特征在于，所述多元醇包括丙三醇、三羟甲基乙烷、季戊四醇、木糖醇、山梨糖醇中的一种。6.一种根据权利要求1-5任一项所述的医用水凝胶前体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：聚合步骤：在无水无氧，且氮气存在的环境下，将多元醇与碳原子数为2-6的环氧化物进行阴离子开环聚合反应，得到星形共聚物；修饰步骤：利用活性基团对所述星形共聚物进行修饰，得到医用水凝胶前体；所述活性基团含有N-琥珀酰亚胺基，氨基或巯基中的一种。7.根据权利要求6所述的医用水凝胶前体的制备方法，其特征在于，所述聚合步骤包括：第一聚合步骤：在无水无氧，且氮气存在的环境下，将多元醇与碳原子数为2-6的第一环氧化物进行阴离子开环聚合反应，得到星形共聚物前体；第二聚合步骤：在无水无氧，且氮气存在的环境下，将所述星形共聚物前体与碳原子数为2-6的第二环氧化物进行阴离子开环聚合反应，得到所述星形共聚物。8.根据权利要求7所述的医用水凝胶前体的制备方法，其特征在于，所述第一环氧化物为环氧丙烷；所述第二环氧化物为环氧乙烷。9.根据权利要求7或8所述的医用水凝胶前体的制备方法，其特征在于，所述修饰步骤包括：将所述星形共聚物与亚硫酰二溴置于甲苯和三乙胺溶液中反应，得到修饰有溴原子的星形共聚物；将所述修饰有溴原子的星形共聚物与乙醇和氨气进行反应，得到修饰有氨基的星形共聚物，或者在催化剂的存在下，将所述修饰有溴原子的星形共聚物与叠氮钠反应，得到修饰有氨基的星形共聚物。10.根据权利要求9所述的医用水凝胶前体的制备方法，其特征在于，所述修饰步骤还包括：在碳二亚胺类缩合剂和酰化催化剂存在的条件下，将修饰有氨基的星形共聚物与巯基化试剂反应，得到修饰有巯基的星形共聚物；优选地，所述巯基化试剂包括半胱氨酸、乙酰基半胱氨酸、巯基乙酸、巯基丙酸中的一种或多种；更优选地，所述碳二亚胺类缩合剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及其衍生物、N,N'-二异丙基碳二亚胺及其衍生物、二环己基碳二亚胺及其衍生物中的一种或多种；进一步优选地，所述酰化催化剂包括4-二甲氨基吡啶及其衍生物、4-吡咯烷基吡啶及其衍生物、羟基苯并三唑及其衍生物、N-羟基琥珀酰亚胺及其衍生物、N-羟基硫代琥珀酰亚胺及其衍生物中的一种或多种。11.根据权利要求7或8所述的医用水凝胶前体的制备方法，其特征在于，所述修饰步骤包括：...

【专利技术属性】
技术研发人员：马骋，邓坤学，袁玉宇，
申请(专利权)人：深圳迈普再生医学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44