一种高效绿色克拉霉素中间体合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种高效绿色克拉霉素中间体合成工艺。红霉素A‑9‑肟溶于有机溶剂中采用强酸催化剂加入醚化剂反应小时，再加入硅烷化保护基和烷化催化剂升温调节pH进行醚化反应，然后加水终止反应，调节pH到，水洗分层浓缩得到作为克拉霉素中间体的化合物。本发明专利技术能够减少烷化和醚化剂的使用，减少反应时间，提高转化率，绿色环保，易于回收。

Synthesis process of high-efficiency green clarithromycin intermediate

The present invention discloses a synthetic process of high-efficiency green clarithromycin intermediate. 9 erythromycin A oxime dissolved in an organic solvent with a strong acid catalyst with etherification agent reaction hours, adding silane protecting group and alkylating catalyst regulating pH etherification reaction, then adding water to stop the reaction, adjusting pH, washing layered compounds as intermediates to be concentrated clarithromycin. The invention can reduce the use of alkylating agent and etherification agent, reduce reaction time, improve conversion rate, green environment protection and easy recovery.

【技术实现步骤摘要】
一种高效绿色克拉霉素中间体合成工艺
本专利技术涉及一种高效绿色克拉霉素中间体合成工艺，属于大环内酯类药物中间体及其化合物的制备

技术介绍
克拉霉素中间体合成其硅醚化物是以红霉素A-9-肟在盐酸吡啶存在下用2-甲氧基丙烯醚化和然后在咪唑的存在下用三甲基氯硅烷硅烷化保护后制得而成,该工艺存在2-甲氧基丙烯保护效果不理想，成本偏高；盐酸吡啶及三甲基氯硅烷不够绿色环保。国内有企业尝试研究内酰胺盐酸盐代替吡啶盐酸盐进行做为醚化催化剂，但制备过程环保性差，经济性不够好，而且不易工业化。硅烷化保护国内有企业采用六甲基二硅氮烷加强酸弱碱盐进行进行催化反应但反应时间过长，而且后处理过程容易乳化，不易工业化。传统工艺中2-乙氧基丙烯、2-甲氧基丙烯及三甲氯硅烷、六甲基二硅氮烷使用量明显过量，而且存在保护基选择性差，不利于成本及环保。以下是以2-乙氧基丙烯和六甲基二硅氮烷为例的反应过程：(2’,4”)-O双三甲基硅基-红霉素A-9[O-(1-乙氧基--1-甲乙基)]肟(化合物VI)是克拉霉素合成工艺中一个关键中间体。传统的克拉霉素合成中，红霉素A-9-肟，溶于二氯甲烷中，降温至10℃，加入吡啶盐酸盐和2-乙氧基丙烯，期间控制温度为10-15℃保温反应2小时，反应合格后，加入三甲基氯硅烷和烷化催化剂咪唑，反应合格后得到硅醚化物。现有的传统工艺中存在着如下工艺缺陷：1、2-乙氧基丙烯作为重要醚化剂，造成合成克拉霉素成本增加，而且增加环保成本。2、吡啶盐酸盐有恶臭并且难以回收，不易生化降解，其氨氮含量高，无法直接进行排放，环保性差。3、硅醚化在后处理阶段，容易造成乳化，操作性不强。4、硅烷化保护基使用量远远超出理论量，而且反应时间过长，容易造成乳化，不利于成本及环保。5、化合物II的制备过程不易工业化，成本高而且会造成新的环保问题。
技术实现思路
为了解决
技术介绍
中存在的问题，本专利技术的目的是提供了一种高效绿色克拉霉素中间体合成工艺，以制备强酸催化剂方法并解决醚化选择性差，环保性差的问题,以环保低毒烷化催化剂解决烷化反应时间长，经济性差的问题。本专利技术解决上述问题，本专利技术采用的技术方案如下：一、一种高效绿色克拉霉素中间体合成工艺：先将化合物I溶于溶剂I中，再将化合物II和化合物III加入后在-5-30℃温度下反应0.25-3小时，接着加化合物IV和化合物V后升温进行醚化反应，然后加水终止反应，调节pH到10，后水洗分层，调节pH，浓缩得到作为克拉霉素中间体的化合物VI。所述的化合物VI为(2’,4”)-O双三甲基硅基-红霉素A-9[O-(1-乙氧基--1-甲乙基)]肟，其分子结构式如下：所述的溶剂I为有机溶剂，化合物I为红霉素A-9-肟，化合物II为强酸催化剂，化合物III为醚化剂，化合物IV为硅烷化保护剂，化合物V为硅烷化催化剂；所述化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV和化合物V的物质的量之比为1.0：1-1.5：1-3：1-3：0.01-4。其中作为物质的量比的优选，化合物III:化合物I＝1.2：1，化合物IV:化合物I＝1：1。所述的化合物II采用内酰胺盐催化剂，具体是以下分子式：其中，n＝1,2,3,4，R＝H,Me(甲基),Et(乙基)，X＝Cl,Br。本专利技术的反应路线是：具体制备过程是在有机溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、无水乙醇、甲醇、甲苯加入内酰胺化合物，降温到0-35℃，通入HX气体，待HX气压不在下降，停止通入，搅拌0.5-3小时，过滤得化合物II。红霉素A-9-肟(化合物I)溶于有机溶剂中(溶剂I)采用强酸催化剂(化合物II)加入醚化剂(化合物III)-5-65℃反应0-8小时，再加硅烷化保护剂(化合物IV)和硅烷化催化剂(统称化合物V),加水终止反应，分层，水层转入下一工序对化合物II回收套用；有机层再水洗分层，水层弃去，有机层浓缩得化合物VI。由此化合物II能在前后工序方法过程中回收套用。所述的化合物II采用2-吡咯烷酮盐酸盐或者2-哌啶酮盐酸盐等，其中优选的采用2-吡咯烷酮盐酸盐。所述的化合物V(硅烷化催化剂)为咪唑、三乙胺、吡啶、糖精、N-甲基吡咯烷酮、吡咯或者丁二酰亚胺等化合物，其中优选为丁二酰亚胺。所述的溶剂I(有机溶剂)为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或者DMF等；所述的化合物III(醚化剂)为2-乙氧基丙烯、1,1-异丙氧基环己烷或者2-丙氧基丙烯，优选为2-乙氧基丙烯；所述的化合物IV(硅烷化保护剂)为三甲基氯硅烷或者六甲基二硅氮烷，优选为六甲基二硅氮烷；所述的化合物VI为硅醚化产物。所述醚化反应时，升温至30-35℃，反应液pH控制在pH＝2-5.5，反应时间为0.5-1h。优选地，加入所述化合物III(醚化剂)的反应温度为10-25℃，反应时间为1h。所述化合物II采用以下方式进行合成：在二氯甲烷、丙酮、无水乙醇、甲醇和甲苯的任一有机溶剂中加入内酰胺化合物，有常温降温至0-5℃下通入HX气体或者滴加浓盐酸，再搅拌过滤获得化合物II。所述的有机溶剂的量以内酰胺的质量计为1-3mL/g。对于在通入所述HX气体后，待HX气体气压不在下降，停止通入，搅拌0.5-3小时，过滤得化合物II。对于滴加所述浓盐酸(使用盐酸水溶液代替氯化氢气体)后，搅拌0.5小时，回流分水将固体析出，降温过滤干燥得化合物II。所述的HX气体中，X表示Cl或Br，优选采用氯化氢气体；所述的内酰胺化合物为己内酰胺、2-吡咯烷酮、哌啶酮。本专利技术与现有技术相比，很好的克服了以上问题：先通过环保的方式制备好内酰胺盐催化剂，通过强酸催化降低2-乙氧基丙烯(醚化剂)的使用量；并且再使用环境友好型催化剂丁二酰亚胺(硅烷化催化剂)催化降低六甲基二硅氮烷(硅烷化保护剂)使用量，减少反应时间。本专利技术方法工艺整个过程操作简便，成本降低、环境友好，收率高，非常适合目前提倡的绿色合成。具体实施方式下面实施案例用来进一步说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围不限于此。本专利技术的实施例如下：实施例一：在装有搅拌器，温度计的500mL三口烧瓶中加入40g(0.0534mol)红霉素A肟，200mL二氯甲烷，搅拌下加入11.2g(0.0974mol)吡啶盐酸盐和10.6g(0.1232mol)2-乙氧基丙烯，15℃反应45分钟，再加入11.4g(0.0708mol)六甲基二硅氮烷和吡啶2.78g(0.035mol)，升温至30℃反应2个小时，再加入60mL水终止反应，分层后水层弃去，有机层用20％氢氧化钠溶液调节pH到10，有机层再用60mL饱和氯化钠水溶液洗涤两次，浓缩得52g硅醚化物，纯度为85.5％。实施例二：在装有搅拌器，温度计的500mL三口烧瓶中加入40g(0.0534mol)红霉素A肟，200mL二氯甲烷，搅拌下加入11.2g(0.0974mol)吡啶盐酸盐和10.6g(0.1232mol)2-乙氧基丙烯，15℃反应60分钟，再加入11.4g(0.0708mol)六甲基二硅氮烷和糖精6.4g(0.035mol)，升温至35℃反应2个小时，再加入60mL水终止反应，分层，水层弃去，有机层用20％氢氧化钠溶液调节pH到10，有机层再用60mL饱和氯化钠水溶液洗涤两次，浓缩得52g硅醚化物，纯度为86.5％。实施例三：在装本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高效绿色克拉霉素中间体合成工艺，其特征在于：先将化合物I溶于溶剂I中，再将化合物II和化合物III加入后在‑5‑30℃温度下反应0.25‑3小时，接着加化合物IV和化合物V后升温进行醚化反应，然后加水终止反应，调节pH后水洗分层，浓缩得到作为克拉霉素中间体的化合物VI。

【技术特征摘要】
1.一种高效绿色克拉霉素中间体合成工艺，其特征在于：先将化合物I溶于溶剂I中，再将化合物II和化合物III加入后在-5-30℃温度下反应0.25-3小时，接着加化合物IV和化合物V后升温进行醚化反应，然后加水终止反应，调节pH后水洗分层，浓缩得到作为克拉霉素中间体的化合物VI。2.根据权利要求1所述的一种高效绿色克拉霉素中间体合成工艺，其特征在于：所述的溶剂I为有机溶剂，化合物I为红霉素A-9-肟，化合物II为强酸催化剂，化合物III为醚化剂，化合物IV为硅烷化保护剂，化合物V为硅烷化催化剂；所述化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV和化合物V的物质的量之比为1.0：1-1.5：1-3：1-3：0.01-4。3.根据权利要求1或2所述的一种高效绿色克拉霉素中间体合成工艺，其特征在于：所述的化合物II采用内酰胺盐催化剂，具体是以下分子式：其中，n＝1,2,3,4，R＝H,Me(甲基),Et(乙基)，X＝Cl,Br。4.根据权利要求3所述的一种高效绿色克拉霉素中间体合成工艺，其特征在于：所述的化合物II采用2-吡咯烷酮盐酸盐或者2-哌啶酮盐酸盐等，其中优选的采用2-吡咯烷酮盐酸盐。5.根据权利要求1或2所述的一种高效绿色克拉霉素中间体合成工艺，其特征在于：所述的化合物V为咪唑、三...

【专利技术属性】
技术研发人员：张更真，汪峰，
申请(专利权)人：杭州新桂实业有限公司，菏泽市高新区昶然生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33