一类含芳基硼酸的制造技术

本发明专利技术提供一类含芳基硼酸的

Of aryl boronic acids

The present invention provides a class of boronic acids containing aryl boronic acids

【技术实现步骤摘要】
一类含芳基硼酸的99mTc(III)配合物及其药盒配方和应用
本专利技术涉及99mTc配合物，具体涉及一种含芳基硼酸的99mTc(III)配合物及制备所述配合物的药盒配方和应用。
技术介绍
心血管疾病(CAD)是威胁人类健康最严重的疾病之一。在我国，CAD的发病率以及死亡率均呈持续上升趋势。目前，估计全国有心血管病患病者2.9亿，2012年，《中国心血管病报告2013》公布的资料显示：2012年心血管病死亡率为255/10万。估计每年约350万人死于心血管病。2012年心血管病在城市居民疾病死亡构成中占41.1％，在农村占38.7％，居各种疾病之首，高于肿瘤及其他疾病。心血管疾病(CAD)是由冠状动脉粥样硬化引起冠状动脉逐渐狭窄导致。冠状动脉狭窄会导致冠状动脉血流量降低，使得心肌组织缺血，供氧量不足，引起心肌缺血甚至心肌梗塞。因此，在CAD形成的早期进行准确的诊断对CAD疾病的预防、诊断与治疗有重要的现实意义。心肌灌注显像用于心脏病无创检查始于上世纪70年代，其巨大的诊断价值已在世界范围内被广泛接受，成为目前冠心病诊断、疗效评价以及预后判断的最重要的影像学方法之一。心肌灌注单光子发射计算机断层(SPECT)显像技术是当前临床上用于冠心病检测的无创性灌注显像的主要方法，在评价心脏功能以及心肌灌注缺血区方面有重要意义。患有心血管疾病的患者，基本存在心肌血流量降低的情况，如果在负荷状态下的血流量明显低于静息状态，那么心肌灌注缺损区很有可能是由心肌缺血引起的。如果在负荷状态下的血流量与静息状态相当，那么心肌灌注缺损区很有可能是由心肌梗塞引起的。心肌灌注显像药物是心肌灌注显像技术的基石，放射性药物在心肌中摄取的比例能准确评估心肌灌注缺损的面积。心肌血流量的精确测定在评估心肌缺血区、心血管疾病的严重程度、心肌活力、心脏手术方案、术后恹复等方面有重要的临床意义。99mTc-Sestamibi是目前核医学对CAD疾病诊断中常用的放射性示踪剂，但是一个主要的缺点就是首次提取率较低，当心肌血流量＞2.5mL/min/g时心肌摄取值与局部心肌血流量缺乏线性关系。目前，在所有的99mTc标记的心肌灌注用放射性示踪剂中，99mTc-Teboroxime的首次通过率最高，但是心肌滞留较差，在注射后5min之后大约60％的放射性从心肌清除，当心肌血流量达到2.5mL/min/g时，心肌摄取值与局部血流量在注射后5min之内是呈线性关系的，不利于心肌活力评估。这些因素限制了99mTc-Teboroxime的临床使用。当今核医学寻找一种具有良好心肌滞留与生物性能的放射性示踪剂迫在眉睫。
技术实现思路
本专利技术的课题在于提供一类具有制备简单、价格低廉、标记率和放射化学纯度高、靶与非靶比值高、心脏摄取值高且滞留时间长等优点的含芳基硼酸的99mTc(III)配合物。本专利技术的另一课题在于提供制备所述的含芳基硼酸的99mTc(III)配合物的药盒配方。本专利技术的另一课题是提供所述的含芳基硼酸的99mTc(III)配合物在制备心肌灌注显像剂中的应用。为解决上述课题，本专利技术主要采用以下技术方案：(1)一类含芳基硼酸的99mTc(III)配合物，其分子式为99mTcCl(CDO)(CDOH)2B(F-R)，其结构如下式(1)所示，其中，F为呋喃，R为甲氧基、甲醛基或羟甲基：(2)如(1)所述的含芳基硼酸的99mTc(III)配合物，其中所述式(1)中，R为5-甲醛基，具体结构式如下式(2)所示：(3)一种用于制备如(1)所述的含芳基硼酸的99mTc(III)配合物的冻干药盒配方，其特征在于，配方成分包括2-8重量份环己二酮二肟(CDOH2)、2-5重量份杂芳基硼酸、50-100重量份二水合氯化亚锡(SnCl2·2H2O)、5-10重量份柠檬酸、1-5重量份二乙烯三胺五乙酸(DTPA)和20-80重量份氯化钠(NaCl)，其中，所述杂芳基硼酸为甲氧基呋喃-2-硼酸、甲醛基呋喃-2-硼酸、羟甲基呋喃-2-硼酸。(4)一种用于制备如(2)所述的含芳基硼酸的99mTc(III)配合物的冻干药盒配方，其特征在于，配方成分包括2-8重量份环己二酮二肟(CDOH2)、2-5重量份5-甲醛基呋喃-2-硼酸、50-100重量份二水合氯化亚锡(SnCl2·2H2O)、5-10重量份柠檬酸、1-5重量份二乙烯三胺五乙酸(DTPA)和20-80重量份氯化钠(NaCl)。(5)如(1)或(2)所述的含芳基硼酸的99mTc(III)配合物在制备心肌灌注显像剂中的应用。本专利技术还提供如上述通式(1)表示的含芳基硼酸的99mTc(III)配合物的药盒配方的制备方法。其制备方法包括如下步骤：在含有CDOH2、杂芳基硼酸、SnCl2·2H2O、柠檬酸，DTPA和NaCl的西林瓶中加入99mTcO4-溶液，70-120℃反应5-60min，得到含芳基硼酸的99mTc(III)配合物，其中所述杂芳基硼酸为甲氧基呋喃-2-硼酸、甲醛基呋喃-2-硼酸、羟甲基呋喃-2-硼酸。以R为5-甲醛基的上述通式(1)表示的含芳基硼酸的99mTc(III)配合物为例(以下缩写为99mTcCl(CDO)(CDOH)2B(F-5F))，其合成路线为：其中5F-B(OH)2表示5-甲醛基呋喃-2-硼酸。专利技术的效果本专利技术的配合物比现有化合物具有以下几方面的有益效果：1.99mTcCl(CDO)(CDOH)2B(F-R)分子中的放射性锝-99m，可用于单光子发射计算机断层成像(SPECT)且价格低廉。2.使用本专利技术的药盒制备99mTcCl(CDO)(CDOH)2B(F-R)，所使用的化学合成试剂均是市售商品，来源广泛，容易获得，只需简单步骤即可完成显像剂的制备，而且标记率和放射化学纯度高，因此较适合于临床应用推广。3.本专利技术所述的99mTcCl(CDO)(CDOH)2B(F-R)，尤其是对于R为5-甲醛基的配合物99mTcCl(CDO)(CDOH)2B(F-5F)，其具有很好的心脏初始摄取和滞留，与已报道的心肌灌注显像剂99mTc-Teboroxime相比，生物性能更佳，能适用于时间更长的临床显像方案，能适用于临床常用的SPECT设备，因此更具临床应用价值。附图说明[图1]是表示99mTcCl(CDO)(CDOH)2B(F-5F)的放射性HPLC谱图(RCP＞95％)。[图2]是表示99mTcCl(CDO)(CDOH)2B(F-5F)和99mTc-Teboroxime在正常SD大鼠中的显像图。[图3]是表示99mTcCl(CDO)(CDOH)2B(F-5F)和99mTc-Teboroxime在正常SD大鼠心脏中的清除动力学指数拟合曲线。[图4]是表示99mTcCl(CDO)(CDOH)2B(F-5F)和99mTc-Teboroxime在正常SD大鼠中生物分布的比较。[图5]是表示99mTcCl(CDO)(CDOH)2B(F-5F)和99mTc-Teboroxime在正常SD大鼠心脏中的清除动力学指数拟合曲线。具体实施方式下面以99mTcCl(CDO)(CDOH)2B(F-5F)为例，通过实施例详述本专利技术。1.99mTcCl(CDO)(CDOH)2B(F-5F)的制备在含有2mgCDOH2、4-5mg5-甲醛基呋喃-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类含芳基硼酸的

【技术特征摘要】
1.一类含芳基硼酸的99mTc(III)配合物，其分子式为99mTcCl(CDO)(CDOH)2B(F-R)，其结构通式如下式(1)所示：其中F表示呋喃基，R表示甲氧基、甲醛基或羟甲基。2.如权利要求1所述的含芳基硼酸的99mTc(III)配合物，其中所述式(1)中，R为5-甲醛基，具体结构式如下式(2)所示：3.一种用于制备如权利要求1所述的含芳基硼酸的99mTc(III)配合物的冻干药盒配方，其特征在于，配方成分包括2-8重量份环己二酮二肟(CDOH2)、2-5重量份杂芳基硼酸、50-100重量份二水合氯化亚锡(SnCl2·2H2O)、5-10重量份柠檬酸、1-5重量份二乙烯三...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵祚全，汪蕾，方纬，
申请(专利权)人：中国医学科学院阜外医院，
类型：发明
国别省市：北京,11