一种2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物及其制备方法、应用技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种2‑位烷基取代咪唑基双膦酸化合物及其制备方法与应用，所述的2‑位烷基取代咪唑基双膦酸化合物对破骨细胞前体的无毒浓度区间较大，同时可显著抑制破骨细胞的形成，可最大程度地破坏肌动蛋白环，并调控相关基因的表达，通过降低破骨细胞中MMP‑9、Cathepsin K、c‑Fos、NFATcl、RANK等破骨细胞形成相关标志物基因的mRNA水平表达升高来抑制破骨细胞形成，以及通过降低RANKL引起的TRPV5和integrinβ3表达升高来抑制破骨细胞的骨吸收功能，可以作为破骨细胞抑制剂，解决了现有技术中的双膦酸盐对破骨细胞抑制效果低，毒性大，且副作用大的问题。

A 2 bit alkyl substituted imidazole bisphosphonic acid compound and preparation method and application thereof

The invention belongs to the field of medicinal chemistry, in particular relates to a 2 bit alkyl substituted imidazole bisphosphonic acid compound and preparation method and application thereof, wherein the 2 bit alkyl substituted imidazole interval non-toxic concentration of bisphosphonates on osteoclast precursors is large, at the same time could inhibit osteoclast formation the greatest degree of destruction of actin ring, and the regulation of gene expression and expression increased to inhibit osteoclast formation related marker gene mRNA levels by decreasing osteoclast in MMP 9, Cathepsin K, C Fos, NFATcl RANK, osteoclasts, and by reducing RANKL the TRPV5 and integrin beta 3 expression increased to inhibit osteoclastic bone resorption function, can be used as inhibitors of osteoclasts, solves the bisphosphonates on osteoclast inhibitory effect and low toxicity. Big and side effects.

【技术实现步骤摘要】
一种2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物及其制备方法、应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物及其制备方法、应用。
技术介绍
双膦酸盐(Bisphosphonates，BPs)是用于各类骨疾患及钙代谢性疾病的一类新药物，能特异地与骨质中的羟磷灰石结合，抑制破骨细胞活性，从而抑制骨质吸收，临床上广泛用于治疗骨质疏松症、变形性骨炎、高血钙病症及肿瘤相关骨疾病等。破骨细胞(osteoclast,OC)来源于骨髓中的多能造血干细胞。多能造血干细胞首先在M-CSF等因子的作用下分化为巨噬系克隆形成单位，即为破骨细胞前体，之后进一步在RANKL等因子的刺激下融合形成多核且具有骨吸收功能的破骨细胞。RAW264.7细胞是小鼠源性的破骨细胞前体，来源于Abelson小鼠白血病病毒诱导BALB/c导致小鼠产生肿瘤后收集小鼠腹水单核巨噬细胞得到的细胞株，被认为代表早期分化阶段的破骨细胞前体细胞。“双膦酸类药物反相液相色谱分离与应用研究”(谢赞，医药卫生科技辑，20061215)公开了唑来膦酸(ZL)等双膦酸类药物具有强大的抗骨吸收作用及其机制，通过直接改变破骨细胞的形态，抑制肌动蛋白形成，干扰破骨细胞对骨的吸附和重吸收；还抑制骨基质中肽类的释放，打破在肿瘤与骨形成之间被称为“种子和土壤机制”的恶性循环，抑制肿瘤细胞生长。然而，由于唑来膦酸作用机制的复杂性，目前人们关于唑来膦酸对破骨细胞抑制的作用机制仍然不清楚，科研人员对于现有的双膦酸盐的改进有限，使得现有的双膦酸盐在治疗代谢性骨病方面的效果较低，毒性大，且伴随着很大的副作用。如何对现有的唑来膦酸(ZL)分子进行改进以最大限度地清楚药物作用机制，提高对破骨细胞的抑制作用，并降低副作用，已成为本领域亟待解决的一大技术难题。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于现有技术中的双膦酸盐对破骨细胞抑制效果低，毒性大，且副作用大，从而提供一种对破骨细胞抑制效果优、无毒且副作用小的药物结构。为此，本专利技术提供了一种2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物，具有式(I)所示的结构，其中，R1为C1-C10的烷基；C1-C10卤代烷基；C1-C10烷氧基；或卤素取代的C1-C10烷氧基。可选的，所述的2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物，所述R1为C1-C6的烷基。可选的，所述的2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物，所述R1为C1-C4的烷基。可选的，所述的2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物，所述C1-C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基。本专利技术提供了一种上述化合物的可药用盐、水合物、溶剂化物、无定型体、单晶及共晶体。本专利技术提供了一种制备所述的2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物，包括如下步骤：(1)将式A-I所示的2-位烷基取代咪唑基化合物、碱和四丁基溴化铵溶于有机溶剂中，室温搅拌混匀，然后向其中缓慢滴加溴乙酸乙酯，随后于30-50℃下回流反应6-10h，随后经过滤、洗涤和干燥，得到式A-II所示的化合物；(2)将式A-II所示的化合物溶于水中，加入酸性溶液调pH值为1-2后，于80-120℃下回流反应5-10h，将所得的反应液旋干，向其中加入丙酮得白色固体，然后过滤，重结晶，得到式A-III所示的化合物；(3)向式A-III所示的化合物中加入磷酸和聚乙二醇于80-120℃下反应0.2-1h，然后将所得反应液降温至60-70℃后，向所述反应液中缓慢滴加三氯化磷，随后于80-120℃反应1-5h，然后加入浓盐酸，继续于80-120℃回流3-8h，将所得反应液冷却至室温后倒入温度为0-6℃的乙醇中，有白色固体析出，过滤，真空干燥，即得到式A-IV所示的化合物，即为所述的2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物；优选的，所述的2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)将式A-I所示的2-位烷基取代咪唑基化合物、碱和四丁基溴化铵溶于有机溶剂中，室温搅拌混匀，然后向其中缓慢滴加溴乙酸乙酯，随后于35-45℃下回流反应7-9h，随后经过滤、洗涤和干燥，得到式A-II所示的化合物；(2)将式A-II所示的化合物溶于水中，加入酸性溶液调pH值为1-2后，于90-110℃下回流反应6-8h，将所得的反应液旋干，向其中加入丙酮得白色固体，然后过滤，重结晶，得到式A-III所示的化合物；(3)向式A-III所示的化合物中加入磷酸和聚乙二醇于90-110℃下反应0.4-0.6h，然后将所得反应液降温至63-67℃后，向所述反应液中缓慢滴加三氯化磷，随后于90-110℃反应2-4h，然后加入浓盐酸，继续于90-110℃回流4-6h，将所得反应液冷却至室温后倒入温度为0-4℃的乙醇中，有白色固体析出，过滤，真空干燥，即得到式A-IV所示的化合物，即为所述的2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物。优选的，所述碱为选自KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、叔丁醇钠、乙醇钠中的至少一种。优选的，所述碱为KOH和K2CO3。所述有机溶剂为极性非质子性溶剂。优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿和/或四氢呋喃。优选的，以所述式A-I所示的2-位烷基取代咪唑基化合物的摩尔量为基准，所述叔丁醇钠和乙醇钠各自的用量为1.1-1.5摩尔倍量，所述四丁基溴化铵的用量为0.03-0.07摩尔倍量，所述溴乙酸乙酯的用量为0.8-1.2摩尔倍量。优选的，在所述步骤(1)中，以所述式A-I所示的2-位烷基取代咪唑基化合物的摩尔量为基准，所述KOH的用量为1.3-1.7摩尔倍量，所述K2CO3的用量为0.8-1.2摩尔倍量，所述四丁基溴化铵的用量为0.03-0.07摩尔倍量，所述溴乙酸乙酯的用量为0.8-1.2摩尔倍量。优选的，在所述步骤(1)中，以所述式A-I所示的2-位烷基取代咪唑基化合物的摩尔量为基准，所述KOH的用量为1.5摩尔倍量，所述K2CO3的用量为1摩尔倍量，所述四丁基溴化铵的用量为0.05摩尔倍量，所述溴代酸乙酯的用量为1摩尔倍量。优选的，在所述步骤(3)中，以所述式A-III所示的化合物的摩尔量为基准，所述磷酸的用量为0.8-1.2摩尔倍量，所述聚乙二醇的用量为1.3-1.7摩尔倍量，所述三氯化磷的用量为0.8-1.2摩尔倍量。优选的，在所述步骤(3)中，以所述式A-III所示的化合物的摩尔量为基准，所述磷酸的用量为1摩尔倍量，所述聚乙二醇的用量为1.5摩尔倍量，所述三氯化磷的用量为1摩尔倍量。本专利技术提供了一种所上述的2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物或上述的方法制备的2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物在制备破骨细胞抑制剂中的用途。本专利技术提供了一种破骨细胞抑制剂，以上述的2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物或上述的方法制备的2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物为有效成分。可选的，以所述的2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物为有效成分，按照常规工艺，选择性加入常规辅料制成的临床可接受的制剂。本专利技术技术方案，具有如下优点：1.本专利技术所述的2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物对破骨细胞前体的无毒浓度区间较大，且呈浓度依赖性，在较低的浓度下即可显著抑制破骨细胞的形成，可最大程度地破坏肌动蛋白环，甚至引起破骨细胞的死亡，并调控相关基因的表达，通过降低RANKL引起的破骨细胞中MMP-9、Ca本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑位烷基取代咪唑基双膦酸化合物，具有式(I)所示的结构，

【技术特征摘要】
1.一种2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物，具有式(I)所示的结构，其中，R1为C1-C10的烷基；C1-C10卤代烷基；C1-C10烷氧基；或卤素取代的C1-C10烷氧基。2.根据权利要求1所述的2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物，其特征在于，所述R1为C1-C6的烷基。3.根据权利要求1或2所述的2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物，其特征在于，所述R1为C1-C4的烷基。4.根据权利要求3所述的2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物，其特征在于，所述C1-C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基。5.如权利要求1-4任一项所述化合物的可药用盐、水合物、溶剂化物、无定型体、单晶及共晶体。6.一种制备权利要求1-4任一项所述的2-位烷基取代咪唑基双膦酸化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将式A-I所示的2-位烷基取代咪唑基化合物、碱和四丁基溴化铵溶于有机溶剂中，室温搅拌混匀，然后向其中缓慢滴加溴乙酸乙酯，随后于30-50℃下回流反应6-10h，随后经过滤、洗涤和干燥，得到式A-II所示的化合物；(2)将式A-II所示的化合物溶于水中，加入酸性溶液调pH值为1-2后，于80-120℃下回流反应5-10h，将所得的反应液旋干，向其中加入丙酮得白色固体，然后过滤，重结晶，得到式A-III所示的化合物；(3)向式A-III所示的化合物中加入磷酸和聚乙二醇于80-120℃下反应0.2-1h，然后将所得反应液降温至60-70℃后，向所述反应液中缓慢滴加三氯化磷，随后于80-120℃反应1-5h，然后加入浓盐酸，继续于80-120℃回流3-8h，将所得反应液冷却至室温后倒入温度为...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱玲，林建国，吕高超，李珂，彭莹，罗世能，王珊珊，赵学玉，
申请(专利权)人：江苏省原子医学研究所，
类型：发明
国别省市：江苏,32