一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法技术

本发明专利技术提供一种合成三取代的N‑杂三元环化合物的方法，以N‑磺酰酮亚胺和甲基酮为原料，在催化剂、TFA和溶剂的作用下发生第一步Minnich加成反应，反应完成后，将反应液在真空下旋去溶剂，加入碘化钾、TBHP、金属盐添加剂、四氢呋喃发生第二步关环反应，反应完成后分离提纯即可得到三取代的N‑杂三元环产物。该方法使用一锅法，避免了中间繁琐的分离过程，操作简单，可以高立体选择性地得到三取代的N‑杂三元环产物，该方法是目前获得三取代的N‑杂三元环的首例方法。

A method for the synthesis of three substituted N complex three membered ring compounds

The present invention provides a method for the synthesis of three substituted N complex three membered ring compounds, the N n-sulfuryl ketimine and methyl ketone as raw material, catalyst, and solvent in TFA under the action of the first step of Minnich addition reaction, after the reaction, the reaction liquid in vacuum to spin the solvent, adding potassium iodide TBHP, metal salt additive, tetrahydrofuran second step cyclization reaction, after the reaction can be obtained by separation and purification of three substituted N mixed three membered ring products. The method of using one pot method, avoids the tedious intermediate separation process, simple operation, high stereoselectivity of three substituted N mixed three membered ring products, this method is the first method currently available to replace three N miscellaneous three membered ring.

【技术实现步骤摘要】
一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法
本专利技术涉及化合物的有机合成，具体涉及一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法。
技术介绍
N-杂三元环化合物存在于很多具有生物活性的天然产物中，现有一些上市药物也含有N-杂三元环的活性骨架结构，如下列分子均为具有生物活性的N-杂三元环化合物((a)MitomycinC:CurrentStatusandNewDevelopments；Carter,S.K.,Crooke,S.T.,Eds.；Academic:NewYork,1979；p254.(b)Sweeney,J.B.Chem.Soc.Rev.2002,31,247.(c)Nakao,Y.；Fujita,M.；Warabi,K.；Matsunaga,S.；Fusetani,N.J.Am.Chem.Soc.2000,122,10462.(d)Ismail,F.M.D.；Levitsky,D.O.；Dembitsky,V.M.Eur.J.Med.Chem.2009,44,3373.)。N-杂三元环化合物，由于环张力的存在，具有内在的不稳定，其环张力大约为26.7kcal/mol(Bach,R.D.；Dmitrenko,O.J.Org.Chem.2002,67,3884.)。由于这一特性，N-杂三元环化合物在合成中具有重要的作用，通常可以作为一种合成的中间体，通过开环反应得到一些较为特殊的化合物((a)Yudin,A.K.AziridinesandEpoxidesinOrganicSynthesis；Wiley-VCH:Weinheim,2006.(b)Botuha,C.；Chemla,F.；Ferreira,F.；Perez-Luna,A.HeterocyclesinNaturalProductSynthesis；Ma-jumdar,K.C.,Chattopadhyay,S.K.,Eds.；Wiley-VCH:Weinheim,2011；pp3.(c)Stankovic,S.；D’hooghe,M.；Catak,S.；Eum,H.；Waroquier,M.；VanSpeybroeck,V.；DeKimpe,N.；Ha,H.J.Chem.Soc.Rev.2012,41,643.)。而另一方面，N-杂三元环内在的不稳定性也决定了其合成的困难，特别是对于多取代的N-杂三元环化合物，迄今仍是一个挑战性的课题。虽然N-杂三元环的合成已受到较多关注，但是，高立体选择性的合成多取代的N-杂三元环仍是一个难题。2016年，马军安课题组发展了一种二取代的N-杂三元环化合物的合成策略，他采用缩醛胺与β-酮酸发生Minnich-C-H氨化串联反应合成了二取代的N-杂三元环化合物。而对于三取代的N-杂三元环，由于取代基的增加，使三元环更加拥挤，也增加了它的不稳定性，故在合成中仍是一个亟待解决的问题。说明内容本专利技术所要解决的技术问题是提供一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法，该方法催化剂简单易得，催化效率较高，可以高立体选择性的得到三取代的N-杂三元环产物。为解决上述技术问题，本专利技术所采取的技术方案是：一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法，一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法，包括以下步骤：1)具有式I结构的N-磺酰酮亚胺和具有式II结构的甲基酮在具有式III结构的催化剂、TFA和溶剂的作用下发生Minnich加成反应；2)将上一步反应完的反应液在真空下旋去溶剂，加入碘化钾、TBHP、金属盐添加剂、四氢呋喃发生关环反应，反应完成后分离提纯即可得到式IV所示的三取代的N-杂三元环产物；其中，R1，R2，R3，R4为氢、烷基、取代的烷基或卤素，R5为烷基或取代的烷基，R6为烷基、取代的烷基、芳香基团或取代的芳香基团；TFA为三氟乙酸，TBHP为叔丁基过氧化氢。优选地，R1，R2，R3，R4选自以下各项组成的组：氢、C1～C10的饱和烷基、取代的C1～C10饱和烷基、氟、氯或溴；R5选自C1～C6饱和烷基或取代的C1～C6饱和烷基；R6为C3-C12的饱和烷基、苯基、取代苯基、萘基或取代萘基。所述N-磺酰酮亚胺、甲基酮、催化剂、TFA、碘化钾、TBHP、金属盐添加剂、四氢呋喃的摩尔比是1：1～5：0.05～0.20：0.05～0.20：1～3：1～3：0.05～0.2：50～200；N-磺酰酮亚胺在溶剂中的摩尔浓度为0.1～0.3mol/L。所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃中的一种或几种。所述金属盐添加剂选自三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸钴、三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸锌、溴化铜或醋酸铜；所述Minnich加成反应的温度为10～40℃，反应的时间为12～36小时；所述关环反应的温度为10～40℃，反应的时间为0.5～12小时。所述分离提纯方式为柱层色谱分离。优选地，所述N-磺酰酮亚胺与甲基酮的摩尔比为1:2～3。优选地，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷。优选地，所述金属盐添加剂为溴化铜。本专利技术采用上述技术方案所设计一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法，该方法使用一锅法，避免了中间繁琐的分离过程，操作简单，可以高立体选择性的得到三取代的N-杂三元环产物。该方法是目前获得三取代的N-杂三元环的首例方法，由该方法合成的N-杂三元环，官能团具有多样性，故该方法有望被用于生物活性分子的开发中。附图说明图1表示实施例1所得产物的1HNMR；图2表示实施例1所得产物的13CNMR；图3表示实施例2所得产物的1HNMR；图4表示实施例2所得产物的13CNMR；图5表示实施例3所得产物的1HNMR；图6表示实施例3所得产物的13CNMR；图7表示实施例4所得产物的1HNMR；图8表示实施例4所得产物的13CNMR；图9表示实施例5所得产物的1HNMR；图10表示实施例5所得产物的13CNMR；图11表示实施例6所得产物的1HNMR；图12表示实施例6所得产物的13CNMR；图13表示实施例7所得产物的1HNMR；图14表示实施例7所得产物的13CNMR；图15表示实施例8所得产物的1HNMR；图16表示实施例8所得产物的13CNMR；图17表示实施例9所得产物的1HNMR；图18表示实施例9所得产物的13CNMR；图19表示实施例10所得产物的1HNMR；图20表示实施例10所得产物的13CNMR；图21表示实施例11所得产物的1HNMR；图22表示实施例11所得产物的13CNMR；图23表示实施例12所得产物的1HNMR；图24表示实施例12所得产物的13CNMR；图25表示实施例13所得产物的1HNMR；图26表示实施例13所得产物的13CNMR；图27表示实施例14所得产物的1HNMR；图28表示实施例14所得产物的13CNMR；图29表示实施例15所得产物的1HNMR；图30表示实施例15所得产物的13CNMR；图31表示实施例16所得产物的1HNMR；图32表示实施例16所得产物的13CNMR；图33表示实施例17所得产物的1HNMR；图34表示实施例17所得产物的13CNMR。具体实施方式本专利技术中名称缩写对照如下：TFA:三氟乙酸；TBHP:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种三取代的N‑杂三元环化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：1)具有式I结构的N‑磺酰酮亚胺和具有式II结构的甲基酮在具有式III结构的催化剂、TFA和溶剂的作用下发生Minnich加成反应；2)将上一步反应完的反应液在真空下旋去溶剂，加入碘化钾、TBHP、金属盐添加剂、四氢呋喃发生关环反应，反应完成后分离提纯即可得到式IV所示的三取代的N‑杂三元环产物；

【技术特征摘要】
1.一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：1)具有式I结构的N-磺酰酮亚胺和具有式II结构的甲基酮在具有式III结构的催化剂、TFA和溶剂的作用下发生Minnich加成反应；2)将上一步反应完的反应液在真空下旋去溶剂，加入碘化钾、TBHP、金属盐添加剂、四氢呋喃发生关环反应，反应完成后分离提纯即可得到式IV所示的三取代的N-杂三元环产物；其中，R1，R2，R3，R4为氢、烷基、取代的烷基或卤素，R5为烷基或取代的烷基，R6为烷基、取代的烷基、芳香基团或取代的芳香基团；TFA为三氟乙酸，TBHP为叔丁基过氧化氢。2.根据权利要求1所述的一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法，其特征在于：R1，R2，R3，R4选自以下各项组成的组：氢、C1～C10的饱和烷基、取代的C1～C10饱和烷基、氟、氯或溴；R5选自C1～C6饱和烷基或取代的C1～C6饱和烷基；R6为C3-C12的饱和烷基、苯基、取代苯基、萘基或取代萘基。3.根据权利要求1或2所述的一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法，其特征在于：所述N-磺酰酮亚胺、甲基酮、催化剂、TFA、碘化钾、TBH...

【专利技术属性】
技术研发人员：张胜，李丽君，
申请(专利权)人：南阳师范学院，
类型：发明
国别省市：河南,41