制备吡唑并[5,1-α]异喹啉衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备吡唑并[5,1‑α]异喹啉衍生物的方法。该方法包括如下步骤：将式II所示化合物、式III所示化合物、式IV所示对甲苯磺酰肼、催化剂和添加剂混匀于溶剂中进行串联环化反应，反应完毕得到所述式I所示化合物。该方法、便捷、经济、应用前景广。

Method for preparing pyrazolo [5,1 alpha] isoquinoline derivatives

The invention discloses a method for preparing pyrazolo [5,1 alpha] isoquinoline derivatives. The method comprises the following steps: the formula II compounds of formula III, compounds of formula IV, ptsh, catalyst and additive mixing in a solvent in tandem cyclization reaction, the reaction is shown in formula I compounds. This method is convenient, economical and widely applied.

【技术实现步骤摘要】
制备吡唑并[5,1-α]异喹啉衍生物的方法
本专利技术属于精细化工产品催化合成领域，涉及一种制备吡唑并[5,1-α]异喹啉衍生物的方法。
技术介绍
吡唑并[5,1-α]异喹啉(pyrazolo[5,1-α]isoquinoline)是一个刚性、共轭的杂环骨架，它由吡唑环和异喹啉环通过共用一个碳原子、一个氮原子和一根碳氮单键而形成。吡唑并[5,1-α]异喹啉包含了吡唑并[5,1-α]吡啶和异喹啉这两部分，而这两部分都具有良好的生物活性，广泛出现于天然产物和药物中。例如，吡唑并[5,1-α]吡啶可作为多巴胺兴奋剂和拮抗剂，并被用于治疗药物上瘾[(a)Lober,S.；Hubner,H.；Gmeiner,P.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,2377.(b)Hansen,J.B.；Weis,J.；Suzdak,P.D.；Eskesen,K.Bioorg.Med.Chem.Lett.1994,4,695.(c)Bettinetti,L.；Schlotter,K.；Hubner,H.；Gmeiner,P.J.Med.Chem.2002,45,4594.]。异喹啉衍生物可作为人类拓扑异构酶抑制剂和HIV-1整合酶抑制剂[(a)Bailly,C.Curr.Med.Chem.:Anti-CancerAgents2004,4,363；(b)Marco,E.；Laine,W.；Tardy,C.；Lansiaux,A.；Iwao,M.；Ishibashi,F.；Bailly,C.；Gago,F.J.Med.Chem.2005,48,3796；(c)Reddy,M.V.R.；Rao,M.R.；Rhodes,D.；Hansen,M.S.T.；Rubins,K.；Bushman,F.D.；Venkateswarlu,Y.；Faulkner,D.J.J.Med.Chem.1999,42,1901；(d)Aubry,A.；Pan,X.-S.；Fisher,L.M.；Jarlier,V.；Cambau,E.Antimicrob.AgentsChemother.2004,48,1281.]。基于吡唑并异喹啉衍生物上述突出的性质及其广泛的应用，本专利技术人开始对以吡唑并异喹啉为母体进行新型共轭杂环的合成感兴趣。目前，吡唑并[5,1-α]异喹啉衍生物主要是通过N-亚氨异喹啉叶立德与炔(Chen,Z.；Yang,X.；Wu,J.Chem.Commun.2009,3469.)，乙炔基卤化物(Huang,P.；Yang,Q.；Chen,Z.；Ding,Q.；Xu,J.；Peng,Y.J.Org.Chem.2012,77,8092.)等反应得到。在三氟甲磺酸银的催化下，2-炔基苯甲醛对甲苯磺酰腙(N’-(2-alkynylbenzylidene)hydrazide)环化得到N-亚氨异喹啉叶立德，再发生炔的亲核加成和环化反应得到2,5位取代的吡唑并[5,1-α]异喹啉。本专利技术人注意到上述合成方法并不适用于2位末端炔烃取代的苯甲醛对甲苯磺酰腙这类反应物，得到的吡唑并[5,1-α]异喹啉的5位芳基或烷基取代基团很难脱去。目前，除了作为吡唑和吡唑并[5,1-α]吡啶合成体系的一个延伸例子之外[(a)Xu,S.；Hao,L.；Wang,T.；Ding,Z.；Zhan,Z.Org.Biomol.Chem.2013,11,294；(b)Ling,L.；Chen,J.；Song,J.；Zhang,Y.；Li,X.；Song,L.；Shi,F.；YuxueLi,Y.；Wu,C.Org.Biomol.Chem.,2013,11,3894；(c)Mousseau,J.J.；Bull,J.A.；Ladd,C.L.；Fortier,A.；Roman,D.S.；Charette,A.B.J.Org.Chem.2011,76,8243.]，没有系统研究合成仅2位取代的吡唑并[5,1-α]异喹啉的报道。偶氮化合物具有1,3-偶极子和叶立德特性，使其能直接与多种有机化合物反应。特别是其与金属反应得到金属卡宾化合物的性质，使其在有机合成领域具有重要地位。但是，偶氮化物的毒性高，易爆炸等缺点极大地限制了它的应用。因此，相比较直接使用偶氮化物，对甲苯磺酰腙在相转移催化剂和碱存在下原位合成偶氮化物更安全可靠(Fulton,J.R.；Aggarwal,V.K.；Vicente,J.Eur.J.Org.Chem.2005,1479.)。在上述合成2,5位取代的吡唑并[5,1-α]异喹啉的方法中，本专利技术人注意到2-炔基苯甲醛对甲苯磺酰腙具有亚胺、炔基等多个反应位点，而且，2-炔基苯甲醛对甲苯磺酰腙有原位得到2-炔基偶氮化合物从而构建杂环化合物的潜质。目前，对2-炔基苯甲醛对甲苯磺酰腙的研究局限于环化生成N-亚氨异喹啉叶立德中间体，而忽略了其构建2位炔基取代的金属卡宾中间体的性质。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备吡唑并[5,1-α]异喹啉衍生物的方法。本专利技术提供的制备式I所示化合物也即吡唑并[5,1-α]异喹啉衍生物的方法，包括如下步骤：将式II所示化合物(2-三甲基硅乙炔基)苯甲醛对甲苯磺酰腙(TMS为三甲基硅基)(4-methyl-N'-(2-((trimethylsilyl)ethynyl)benzylidene)benzenesulfonohydrazide)、式III所示化合物、式IV所示对甲苯磺酰肼(Ts为对甲苯磺酰基)、催化剂和添加剂混匀于溶剂中进行串联环化反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；所述式I和式II中，R1为单取代或多取代的氟、氯和甲氧基；所述式I和式III中，R2为芳基、含有取代基的芳基、稠环芳基、含有取代基的稠环芳基、芳香杂环基或含有取代基的芳香杂环基；所述含有取代基的芳基、含有取代基的稠环芳基和含有取代基的芳香杂环基中，取代基选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、氟、氯或溴。具体的，所述含有取代基的芳基、含有取代基的稠环芳基和含有取代基的芳香杂环基中，所述C1-C6的烷基为甲基或乙基；所述C1-C6的烷氧基为甲氧基或乙氧基；所述芳基为苯基；所述稠环芳基为1-萘基；所述芳香杂环基为3-噻吩基；所述含有取代基的芳基为对甲基苯基、对甲氧基苯基、对溴苯基、间氯苯基、间甲基苯基或对氟间甲基苯基。所述催化剂为一价铜卡宾催化剂和一价铜催化剂；其中，所述一价铜卡宾催化剂的结构式如式V所示；所述式V中，THF为四氢呋喃基团；所述一价铜催化剂为CuI；所述添加剂为叔丁基醇钾(KOtBu)和四丁基溴化铵(TBAB)。所述催化剂的投料摩尔用量为所述式III所示化合物的4～10％，具体可为5～10％；当使用NHC-Cu(I)时具体可为5％；当使用CuI时具体可为10％；所述添加剂KOtBu的投料摩尔用量为所述式III所示化合物的2.0～3.0倍，具体可为2.5～3.0倍；所述添加剂TBAB的投料摩尔用量为所述式III所示化合物的10～20％；所述式II所示化合物的投料摩尔用量为所述式III所示化合物的1.0～1.3倍、1.2～1.3倍，具体可为1.25倍；所述式IV所示对甲苯磺酰肼的投料摩尔用量为所述式III所示化合物的1.0～1.2倍，具体可为1.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式I所示化合物的方法，包括如下步骤：将式II所示化合物、式III所示化合物、式IV所示对甲苯磺酰肼、催化剂和添加剂混匀于溶剂中进行串联环化反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；

【技术特征摘要】
1.一种制备式I所示化合物的方法，包括如下步骤：将式II所示化合物、式III所示化合物、式IV所示对甲苯磺酰肼、催化剂和添加剂混匀于溶剂中进行串联环化反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；所述式I和式II中，R1为单取代或多取代的氟、氯和甲氧基；所述式I和式III中，R2为芳基、含有取代基的芳基、稠环芳基、含有取代基的稠环芳基、芳香杂环基或含有取代基的芳香杂环基；所述含有取代基的芳基、含有取代基的稠环芳基和含有取代基的芳香杂环基中，取代基选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、氟、氯或溴。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述含有取代基的芳基、含有取代基的稠环芳基和含有取代基的芳香杂环基中，所述C1-C6的烷基为甲基或乙基；所述C1-C6的烷氧基为甲氧基或乙氧基；所述芳基为苯基；所述稠环芳基为1-萘基；所述芳香杂环基为3-噻吩基；所述含有取代基的芳基为对甲基苯基、对甲氧基苯基、对溴苯基、间氯苯基、间甲基苯基或对氟间甲基苯基。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：华瑞茂，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京,11