烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类具有通式I～VII结构的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐，这些化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌都有一定的抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，还可用于制备DNA切割剂与嵌入剂。其制备原料商业化程度高、便宜易得，制备路线短、方法简便。

Berberine azole derivatives of ketene bridged and preparation method and application thereof

The invention discloses a class having the general formula I ~ berberine azole derivatives VII structure ketene bridged and pharmaceutically acceptable salts, these compounds against gram positive bacteria, gram negative bacteria and fungi have some inhibitory activity, can be used for the preparation of anti bacteria and / or antifungal drugs, but also can be used for preparation of DNA cutting agent and embedding agent. The preparation method has the advantages of high commercial degree, cheap and easy production, short preparation route and simple method.

【技术实现步骤摘要】
烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于化学领域，涉及一类新的有机化合物，还涉及该化合物的制备方法及其用途。
技术介绍
天然黄连素是一类具有稠环芳香烃结构的季胺类异喹啉生物碱，其独特的稠环芳香烃结构及正负离子中心易于通过静电、氢键、π-π堆积、疏水作用等多种非共价键力与生物体内的许多酶、蛋白质及其他活性位点发生作用，因而表现出多种生物活性。近年来，黄连素类化合物因其悠久的抗菌历史以及并未出现耐药菌的突出能力而备受关注，展现出巨大的开发价值。但黄连素具有较大的共轭基团，并且在水中溶解度小，直接应用于临床存在吸收差、生物利用度低、患者用药次数多、耐受性与疗效差等缺点。四氢黄连素作为黄连素的衍生物，也具有较好的抗微生物活性，并在一定程度上改善了分子柔性，有利于提高水溶性，进而提高生物利用度。烯酮结构作为常见的功能基，广泛存在于多种具有生物活性的天然产物中。烯酮类化合物因其分子结构具有较大柔性，能与生物体内多种受体结合，从而呈现出广泛的生物活性，如抗细菌、抗肿瘤和抗氧化等，显示出较大的药用潜能。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供一类烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐；目的之二在于提供所述烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐的制备方法；目的之三在于提供所述烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐的用途。为实现上述专利技术目的，经研究，本专利技术提供如下技术方案：1.通式I～VII所示的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐：式中，X为N或CH；X1、X2和X3分别独立地为氢、C1～C6烷基或卤素；X4、X5和X6分别独立地为氢、卤素或硝基；R1为氢或硝基；R2为氢或C1～C6烷基；R3为氢、C1～C6烷基、乙烯基、乙炔基或氰基；R4、R5和R6分别独立地为氢或C1～C6烷基；n为0～20的整数。优选的，X为N或CH；X1、X2和X3分别独立地为氢或卤素；X4、X5和X6分别独立地为氢、卤素或硝基；R1为氢或硝基；R2为氢或C1～C3烷基；R3为氢、C1～C3烷基、乙烯基、乙炔基或氰基；R4、R5和R6分别独立地为氢或C1～C3烷基；n为0～10的整数。更优选的，X为N或CH；X1、X2和X3分别独立地为氢、氟或氯；X4、X5和X6分别独立地为氢、氟、氯或硝基；R1为氢或硝基；R2为氢、甲基、乙基或正丙基；R3为氢、甲基、乙烯基、乙炔基或氰基；R4、R5和R6分别独立地为氢或甲基；n为0～7的整数。最优选的，所述烯酮桥连的黄连素唑类衍生物为下述化合物中的任一种：2.烯酮桥连的黄连素唑类衍生物的制备方法，包括以下步骤：a.中间体X的制备：将原料IX即化合物9-去甲氧基四氢黄连素与有机胺在酸性溶剂中回流搅拌反应，制得中间体X即化合物12-醛基四氢黄连素；b.通式I、II-1、IV～VII所示的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物的制备：将中间体X、通式XI～XVI所示的唑类化合物、有机酸和有机溶剂回流搅拌反应，制得通式I、II-1、IV～VII所示的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物；上述通式XI～XVI中，X、X1、X2、X3、R1、R2、R4、R5和R6的定义与通式I～VII中X、X1、X2、X3、R1、R2、R4、R5和R6的定义相同；c.通式II-2～II-9、III所示的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物的制备：将通式II-1所示的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物与卤代化合物、无机碱和有机溶剂回流搅拌反应，制得通式II-2～II-9、III所示的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物。优选的，步骤a中所述有机胺为六甲基四胺，酸性溶剂为三氟乙酸与硫酸溶液；步骤b中所述有机酸为冰醋酸，有机溶剂为甲苯或1,4-二氧六环；步骤c中所述无机碱为碳酸钾，有机溶剂为丙酮或乙腈。3.烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。进一步，所述细菌为金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、痢疾志贺菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌和伤寒沙门杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、假丝酵母菌、产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌和啤酒酵母菌中的任一种或多种。4.烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐在制备DNA切割剂中的应用。进一步，所述DNA来自金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、痢疾志贺菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌和伤寒沙门杆菌中的任一种。5.烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。本专利技术的有益效果在于：本专利技术将咪唑、三唑、四唑、苯并咪唑及苯并三唑片段通过烯酮片段引入到黄连素的12位，并对其9位进行结构修饰，设计合成了一类具有全新结构的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物即通式I～VII所示化合物。合成路线短，制备方法简单，原料易得，成本低。体外抗微生物活性检测结果显示，本专利技术合成的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌均表现出一定的抑制作用，更为重要的是，部分化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌的抗菌活性可与临床药物诺氟沙星相媲美，甚至更强；部分化合物对真菌的抗菌活性可与氟康唑相媲美，甚至更强。因此，该类化合物及其可药用盐可以制成各种剂型的单方或复方抗细菌和/或抗真菌药物供临床使用，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，本专利技术合成的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物还可以用于制备DNA切割剂与嵌入剂。附图说明图1为烯酮桥连的黄连素唑类衍生物I-3切割MRSADNA的凝胶电泳，其中Lane1、2、3、4中化合物I-3的浓度分别为0、25、50、75μM。图2为烯酮桥连的黄连素唑类衍生物I-3与中性红(NR)分别与DNA之间的竞争作用，其中DNA与中性红的浓度分别为1.68×10-4与2×10-5mol/L，化合物I-3的浓度从0至1.16×10-5mol/L。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将结合附图对本专利技术的优选实施例进行详细的描述。实施例1、中间体X的制备在100mL圆底烧瓶中，将化合物IX(2.0g,6.1mmol)与六亚甲基四胺(1.0g,7.4mmol)溶于适量三氟乙酸中，回流搅拌5小时，再加入10％硫酸溶液40mL，控温90℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，用碳酸氢钠中和，加入乙酸乙酯萃取，再经浓缩、干燥得到1.77g中间体X，产率82.1％。中间体X：棕色粉末；熔点242–244℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.12(s,1H,CHO),9.93(s,1H,OH),7.33(s,1H,berberrubine-11-H),6.99(s,1H,berberrubine-1-H),6.68(s,1H,berberrubine-4-H),5.96(d,J＝8.7Hz,2H,OCH2O),4.06–4.01(m,1H,berberrubine-8-H),3.96(dd,J＝16.8,3.1Hz,1H,berberrubine-13-H),3.86(s,3H,OCH3),3.39(d,J＝11.1Hz,1H,chiral-H),3.30(d,J＝15.8Hz,1H,berberrubine-8-H)本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I～VII所示的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐：

【技术特征摘要】
1.通式I～VII所示的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐：式中，X为N或CH；X1、X2和X3分别独立地为氢、C1～C6烷基或卤素；X4、X5和X6分别独立地为氢、卤素或硝基；R1为氢或硝基；R2为氢或C1～C6烷基；R3为氢、C1～C6烷基、乙烯基、乙炔基或氰基；R4、R5和R6分别独立地为氢或C1～C6烷基；n为0～20的整数。2.如权利要求1所述的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐，其特征在于，X为N或CH；X1、X2和X3分别独立地为氢或卤素；X4、X5和X6分别独立地为氢、卤素或硝基；R1为氢或硝基；R2为氢或C1～C3烷基；R3为氢、C1～C3烷基、乙烯基、乙炔基或氰基；R4、R5和R6分别独立地为氢或C1～C3烷基；n为0～10的整数。3.如权利要求2所述的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐，其特征在于，X为N或CH；X1、X2和X3分别独立地为氢、氟或氯；X4、X5和X6分别独立地为氢、氟、氯或硝基；R1为氢或硝基；R2为氢、甲基、乙基或正丙基；R3为氢、甲基、乙烯基、乙炔基或氰基；R4、R5和R6分别独立地为氢或甲基；n为0～7的整数。4.如权利要求3所述的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述烯酮桥连的黄连素唑类衍生物为下述化合物中的任一种：5.权利要求1至4任一项所述的烯酮桥连的黄连素唑类衍生物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a.中间体X的制备：将原料IX即化合物9-去甲氧基四氢黄连素与有机胺在酸性溶剂中回流搅拌反应，制得中间体X即化合物12-醛基四氢黄连素；b.通式I、II-1、...

【专利技术属性】
技术研发人员：周成合，玛尼·杰克库玛，高巍伟，程宇，张国彪，坦咖丹初·维加库玛·瑞迪，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50