本发明专利技术公开了一种艾沙康唑晶型A，使用Cu‑Kα辐射，得到其X‑射线粉末衍射图谱，以2θ角度表示，其具有下列衍射峰：9.9，13.4，17.5，17.9，20.9，22.0，22.7，25.1，27.3，29.3和31.4。此外，还公开了该晶型的制备方法、药物组合物及用途。本发明专利技术所述艾沙康唑晶型A的制备方法简单、工艺稳定、收率优良、纯度大于98.5％、产品稳定性好，对温度和湿度无特殊要求，适合制剂工艺过程且易于长期储存和工业化生产。
Crystalline form A of moxa and its preparation process, pharmaceutical composition and use
The invention discloses an AI sakhan triazole crystal A, using Cu K alpha radiation, the X ray powder diffraction pattern, the angle 2, which has the diffraction peak: 9.9, 13.4, 17.5, 17.9, 20.9, 22, 22.7, 25.1, 27.3, 29.3 and 31.4. In addition, a method for preparing the crystalline form, a pharmaceutical composition and the use thereof are also disclosed. The preparation method of the invention, sakhan crystal A with simple and stable process, excellent yield and purity of more than 98.5% products, good stability, no special requirements for temperature and humidity, suitable for the preparation process and easy long-term storage and industrial production.
【技术实现步骤摘要】
艾沙康唑的晶型A及其制备方法、药物组合物和用途
本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种艾沙康唑的晶型A及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物、用途。
技术介绍
在研发药物组合物中，药物活性分子的结晶形态对于药物制剂十分重要，活性分子的晶型直接影响药物的理化性质(如溶解度)、稳定性、临床有效性(生物利用度)以及安全性。因此，在药物商业化生产时应尽可能提供一种晶型稳定性高、生产方便、药学上可接受的活性分子。艾沙康唑，中文化学名：4-[2-[(1R,2R)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-噻唑基]苯甲腈；英文名：Isavuconazole，CAS号：241479-67-4；分子式：C22H17F2N5OS；分子量：437.47，是含三氮唑及噻唑的衍生物，其结构式如下：艾沙康唑是其前药艾沙康唑硫酸酯(CAS号：946075-13-4)的活性分子，后者由瑞士巴斯利尔(Basilea)和日本安斯泰来公司(Astellas)联合开发，并于2015年3月被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗侵袭性毛霉菌或曲霉菌感染的疾病，同时，该药于2015年10月在欧盟批准上市。该药通过抑制真菌细胞色素P450介导的14α-甾醇的脱甲基作用，进而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，促使麦角固醇缺乏，相反毒性中间产物羊毛固醇增加，最终导致细胞膜通透性增强和生长抑制。其药代动力学显示，艾沙康唑清除率低、半衰期长、分布容积大、中枢渗透性好，具备了抗真菌药良好的品质；从抗菌活性上看，艾沙康唑对曲霉菌和毛霉菌表现了很强的活性，活性与伏立康唑和泊沙康唑相当，优于伊曲康唑和氟康唑，该药的上市无疑对于感染危及生命的侵袭性霉菌的患者带来了巨大的福音。美国专利US6300353公开了艾沙康唑的合成方法，但未对其结晶形态进行报道。最近，专利国际申请(公布号WO2016055918A1)报道了艾沙康唑游离碱的无定形态和一种结晶形态，其无定形态是通过艾沙康唑油状物在甲基叔丁基醚中打浆获得，而另一结晶形态是由艾沙康唑氢溴酸盐在二氯甲烷中经过碳酸钠溶液的游离，分液所得有机层再经浓缩得到。然而两种方式所得产品纯度不高(分别为92％、97％)，稳定性未知，且制备方法繁琐，生产效率低，不适宜作为中间体合成其前药艾沙康唑硫酸酯，更不适合作为原料药开发成新制剂。因此，需研究艾沙康唑的新晶型及其制备方法。
技术实现思路
鉴于现有技术存在的问题，本专利技术克服了现有技术的不足，提供了一种艾沙康唑的晶型A及其制备方法与应用，其是区别于已公开晶型的新的晶体形态，本专利技术的制备方法以更经济、更简便、重复性好的方法来制备艾沙康唑晶型A，该方法所得晶型的纯度高、产品稳定性优良，适合工业化生产。本专利技术的一个目的是提供一种艾沙康唑晶型A。本专利技术的另一个目的是提供上述艾沙康唑晶型A的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供包含上述艾沙康唑晶型A的药物组合物。本专利技术的第四个目的是提供上述艾沙康唑晶型A的用途。在本专利技术实施方案中，本专利技术提供了一种艾沙康唑晶型A，使用Cu-Kα辐射，得到其X-射线粉末衍射图谱，以2θ角度表示，其具有下列衍射峰：9.9，13.4，17.5，17.9，20.9，22.0，22.7，25.1，27.3，29.3和31.4。在本专利技术的一种实施方案中，本专利技术提供的艾沙康唑晶型A，使用Cu-Kα辐射，得到X-射线粉末衍射图谱，以2θ角度表示，其具有相对强度大于20％的下列衍射峰：9.9，13.4，17.5，17.9，20.9，22.0，22.7，25.1，27.3，29.3和31.4。在本专利技术的一种实施方案中，本专利技术提供的艾沙康唑晶型A，使用Cu-Kα辐射，得到其X-射线粉末衍射图谱，以2θ角度表示，其具有下列的衍射峰：9.9，10.2，13.4，17.2，17.5，17.9，20.9，22.0，22.4，22.7，23.7，25.1，27.3，29.3，30.1，和31.4。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的艾沙康唑晶型A，使用Cu-Kα辐射，得到其X-射线粉末衍射图谱，以2θ角度表示数值为2θ±0.2。在本专利技术的优选实施方案中，本专利技术提供了一种艾沙康唑晶型A，使用Cu-Kα辐射，得到其X-射线粉末衍射图谱，以2θ角度和晶面间距(d)值表示，其具体衍射峰参数如下：在本专利技术的优选实施方案中，本专利技术提供了一种艾沙康唑晶型A，使用Cu-Kα辐射，得到如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了一种艾沙康唑晶型A，所述晶型A的DSC图谱具有三个吸热峰，更优选地，具有峰值为126.1±1℃、231.2±1℃以及327.8±1℃的特征熔融吸热峰。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了一种艾沙康唑晶型A，其红外光谱峰的参数为3363，2968，2931，2227，1605，1486，1274，1243，1179，1132，855，766(单位：cm-1)。第二方面，在本专利技术的一种实施方案中，本专利技术提供了上述艾沙康唑晶型A的制备方法，包括如下步骤：将艾沙康唑溶解在加热到一定温度的溶剂Ⅰ中获得艾沙康唑溶液，再在该温度下搅拌，搅拌冷却至析出的固体不再增加，或者在该温度下搅拌并滴加溶剂Ⅱ，滴加完成后搅拌冷却至析出的固体不再增加，然后过滤、干燥得到艾沙康唑晶型A。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的艾沙康唑晶型A的制备方法，其中，所述溶剂Ⅰ能够有效地溶解任意形态的艾沙康唑，而所述溶剂Ⅱ可使溶解在溶剂Ⅰ中的艾沙康唑析出，从而达到制备艾沙康唑晶型A的目的。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的艾沙康唑晶型A的制备方法，其中，所述溶剂Ⅰ为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙酸中的一种或两种的混合溶剂。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的艾沙康唑晶型A的制备方法，其中，所述溶剂Ⅱ为水、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚、甲基叔丁基醚中的一种。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的艾沙康唑晶型A的制备方法，其中，所述艾沙康唑与溶剂Ⅰ的质量/体积比为1g:2～50ml。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的艾沙康唑晶型A的制备方法，其中，所述溶剂Ⅱ的体积为溶剂Ⅰ的体积的0～5.0倍。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的艾沙康唑晶型A的制备方法，其中，所述一定温度为40～80℃，优选地，为42～70℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的艾沙康唑晶型A的制备方法，其中，所述搅拌冷却的温度为-5～30℃，更优选地为0～5℃。在本专利技术提供的制备所述艾沙康唑晶型A的方法中，所述艾沙康唑可以为使用本领域中现有的任意方法获得的艾沙康唑，例如通过专利US6300353说明书中所述的制备方法获得的艾沙康唑。第三方面，本专利技术还提供了一种药物组合物，包含如上所述的艾沙康唑晶型A和一种或更多种药学上可接受的载体。第四方面，本专利技术还提供了所述艾沙康唑晶型A在制备可用作抗侵袭性真菌的药物中的用途。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的艾沙康唑晶型A在制备可用作抗侵袭性真菌的药物中的用途，其中，所述侵袭性真菌为曲霉菌或毛霉菌。本专利技术所述制备艾沙康唑晶型A的方法操作简便、重复性好，且该方法所得的晶型A纯度高、产品质量稳定，既适合实验室开发也适合工业化生产。与专利WO本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种艾沙康唑晶型A，其特征在于，使用Cu‑Kα辐射，得到其X‑射线粉末衍射图谱，以2θ角度表示，所述图谱具有下列衍射峰：9.9，13.4，17.5，17.9，20.9，22.0，22.7，25.1，27.3，29.3和31.4。
【技术特征摘要】
1.一种艾沙康唑晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，得到其X-射线粉末衍射图谱，以2θ角度表示，所述图谱具有下列衍射峰：9.9，13.4，17.5，17.9，20.9，22.0，22.7，25.1，27.3，29.3和31.4。2.如权利要求1所述的艾沙康唑晶型A，其中，所述衍射峰的相对强度都大于20％。3.如权利要求1所述的艾沙康唑晶型A，其中，所述图谱具有下列的衍射峰：9.9，10.2，13.4，17.2，17.5，17.9，20.9，22.0，22.4，22.7，23.7，25.1，27.3，29.3，30.1，和31.4。4.如权利要求1所述的艾沙康唑A晶型，所述图谱具有如下所述的衍射峰：5.如权利要求1所述的艾沙康唑晶型A，其DSC图谱具有三个吸热峰，更优选地，具有峰值为126.1±1℃的吸热峰，231.2±1℃的吸热峰和327.8±1℃的吸热峰。6.如权利要求1至5中任一项所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：王正林，杜昌勇，梁杰，吴奇财，余东海，余建发，陈小勇，
申请(专利权)人：重庆东得医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50
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