含1,3-苯并噁唑二氟亚甲基吲哚酮类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一系列含1,3‑苯并噁唑二氟亚甲基吲哚酮类化合物及其制备方法。该类化合物的结构式为：

1,3 containing benzoxazole two fluoromethylene indole ketone compounds and preparation method thereof

The invention relates to a series of 1,3 containing benzoxazole two fluoromethylene indole ketone compounds and preparation method thereof. The structure of the compounds is:

【技术实现步骤摘要】
含1，3-苯并噁唑二氟亚甲基吲哚酮类化合物及其制备方法
本专利技术涉及一系列含1,3-苯并噁唑二氟亚甲基吲哚酮类化合物及其制备方法。
技术介绍
吲哚酮类化合物是很多碱性天然产物和具有生物活性药物的重要的分子骨架，参见如下文献：(a)Lin,H.；Danishefsky,S.J.Angew.Chem.,Int.Ed.2003,42,36-40；(b)Galliford,C.V.；Scheidt,K.A.Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,8748-8752；(c)Singh,G.S.；Desta,Z.Y.Chem.Rev.2012,112,6104-6115.比如Horsfiline是一种2-吲哚酮类生物碱，来源于传统草药巨叶风吹楠，原产于南亚，它具有一定的镇痛效果。靛玉红是从中药青黛中分离出来的抗白血病药物的有效成分，为一双吲哚类抗肿瘤药物，对多种移植性动物肿瘤有抑制作用。研究发现吲哚酮C3位取代基的类型、空间构型的不同，都使该类物质具有不同的生物活性，因而这类化合物的合成也一直受到了广泛的研究，参见下列文献：(a)Murphy,J.A.；Tripoli,R.；Khan,T.A.OrganicLetters,2005,7(15):3287-3289.(b)Hoessel,R.；Leclerc,S.；Endicott,J.A.；NatCellBiol,1999,1(1):60-67.(c)Xiao,W.J.；Chen,J.R.；Yu,X.Y.Synthesis2015,47,604；(d)Xie,M.S.；Wu,X.X.；Wang,G.；Lin,L.L.；Feng,X.M.ActaChim.Sinica2014,72,856；(e)Abdukader,A.；Zhang,Y.H.；Zhang,Z.P.；Liu,C..J.Chin.J.Org.Chem.2016,36,1；Chen,L.；Wu,Z.J.；Peng,L.；.Wang,Q.L；Xu,X.Y.；Wang,L.X.Chin.J.Chem.2014,32,844.2012年，刘国生等报道了Pd(OAc)2/L5，Yb(OTf)3催化的N-苯基丙烯酰胺衍生物与TMSCF3反应生成三氟甲基取代的2-吲哚酮衍生物，该反应在室温下既可以进行：参见下列文献：Mu,X.；Wu,T.；Wang,H.Y.；Guo,Y.l.；Liu,G.S.J.Am.Chem.Soc.2012,134,878。2014年湖南大学李金恒课题组，发表了钯催化的N-苯基丙烯酰胺衍生物C-H活化的关环Heck反应构筑吲哚环，参见如下文献：Fan,J.H.；Wei,W.T.；Zhou,M.B.；Song,R.J.；Li,J.H.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,6650，其反应式为：2015年中国科技大学田课题组，发表I2催化的N-苯基丙烯酰胺衍生物与磺酰酰肼反应生成含硫的吲哚酮类化合物，参见文献：Wang,F.X.；Tian,S.K.J.Org.Chem.2015,80,12697-12703，其反应式为：然而，迄今为止，含苯并噁唑二氟亚甲基的吲哚酮类化合物及其合成方法尚未见报导。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一类含1,3-苯并噁唑二氟亚甲基吲哚酮类化合物。本专利技术的目的之二在于提供该类化合物的制备方法，该方法实现了在过渡金属促进的条件下使2-一溴二氟甲基1,3-苯并噁唑和N-烃基取代的丙烯酰胺发生串联反应。为达到上述目的，本专利技术采用如下反应方程式：其中，R1为：甲氧基、卤素、羰基乙酯、氰基、硝基、三氟甲基、甲基；R2和R3为：C1～C4的烷基或苯基。本专利技术采用的反应机理为：2-一溴二氟甲基1,3-苯并噁唑在过渡金属促进下，得到一电子，脱去一分子的Br—，得到1,3-苯并噁唑-2-二氟甲基自由基；该自由基加成到N-烃基取代的丙烯酰胺的双键上，生成新的自由基，然后新产生的自由基的加成到苯环，得到含二氟亚甲基的芳香自由基的吲哚酮，再失去一电子，形成碳正离子，最后脱芳香环上的H，得到最终的产物。根据上述反应机理，本专利技术采用如下技术方案：一类含1,3-苯并噁唑二氟亚甲基吲哚酮类化合物，其特征在于该类化合物的结构式为：其中，R1为：甲氧基、卤素、羰基乙酯、氰基、硝基、三氟甲基或甲基；R2和R3为：C1～C4的烷基或苯基。一种制备上述的含1,3-苯并噁唑二氟亚甲基吲哚酮类化合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：将2-一溴二氟甲基1,3-苯并噁唑、N-烃基取代的丙烯酰胺、过渡金属促进剂按(1～8):(1～3):(1～10)的摩尔比溶于极性有机溶剂中，在0～100℃条件下反应0.5～24小时，经分离纯化，得到产物含1,3-苯并噁唑二氟亚甲基吲哚酮类化合物；所述的2-一溴二氟甲基1,3-苯并噁唑的结构为：所述的N-烃基取代的丙烯酰胺的结构为：上述的过渡金属促进剂为：Cu(OTf)2,、CuO、Cu(OAc)2、CuI、CuBr、Cu(MeCN)4BF4或Cu。上述的极性有机溶剂为：二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基丙烯基脲。本专利技术用2-一溴二氟甲基1,3-苯并噁唑和N-烃基取代的丙烯酰胺在过渡金属的作用下，发生自由基串联反应制得一系列含1,3-苯并噁唑二氟亚甲基吲哚酮类化合物。本专利技术原料易得，操作简便，反应条件温和，对活性基团具有很好的耐受性，产率在20～98％。本专利技术的化合物的物性参数如下：1.3-(苯并噁唑-2-二氟乙基)-1,3-二甲基吲哚酮(3a)：分子式：C19H16F2N2O2结构式：中文命名：3-(苯并噁唑-2-二氟乙基)-1,3-二甲基吲哚酮英文命名：3-(2-(benzo[d]oxazol-2-yl)-2,2-difluoroethyl)-1,3-dimethylindolin-2-one分子量：342.35外观：亮黄色固体熔点：125-128℃核磁共振氢谱(500MHz,CDCl3)：δ:7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(dt,J＝20.0,7.2Hz,2H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝7.3Hz,1H),6.72(d,J＝7.7Hz,1H),6.51(t,J＝7.4Hz,1H),3.21(q,J＝15.1Hz,1H),3.13(s,3H),3.08–3.10(m,1H),1.37(s,3H)；核磁共振氟谱(470MHz,CDCl3)：δ:-90.19(dt,J＝277.8,12.3Hz),-101.11(ddd,J＝277.4,21.2,15.5Hz)；核磁共振碳谱(125MHz,CDCl3)：δ:178.6,157.2(t,2JC-F＝33.3Hz),150.3,142.9,139.8,130.5,128.0,126.6,125.1,123.1,121.8,120.9,115.4(t,1JC-F＝244.4Hz),111.1,108.2,44.5(d,3JC-F＝5.2Hz),43.1(t,2JC-F＝23.9Hz),26.3,25.6；红外光谱(采用Perkin-Elmer983G红外本文档来自技高网...

【技术保护点】
含1,3‑苯并噁唑二氟亚甲基吲哚酮类化合物，其特征在于该类化合物的结构式为：

【技术特征摘要】
1.含1,3-苯并噁唑二氟亚甲基吲哚酮类化合物，其特征在于该类化合物的结构式为：其中，R1为：甲氧基、卤素、羰基乙酯、氰基、硝基、三氟甲基或甲基；R2和R3为：C1～C4的烷基或苯基。2.一种制备根据权利要求1所述的含1,3-苯并噁唑二氟亚甲基吲哚酮类化合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：将2-一溴二氟甲基1,3-苯并噁唑、N-烃基取代的丙烯酰胺、过渡金属促进剂按(1～8):(1～3):(1～10)的摩尔比溶于极性有机溶剂中，在0～100℃条件下反应0.5～24小时，经...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋海珍，王得晶，陈波，许辉，万文，郝建，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：上海,31